Mechanizm działania symwastatyny

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), sklasyfikowanej według kodu ATC jako C10A A01. Lek w postaci podanej doustnie występuje jako nieaktywny lakton, który ulega hydrolizie w wątrobie do odpowiedniego beta-hydroksykwasu. Ta aktywna forma stanowi silny inhibitor reduktazy HMG-CoA, enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co jest kluczowym wczesnym etapem w biosyntezie cholesterolu. Zahamowanie tego procesu bezpośrednio wpływa na ograniczenie szybkości syntezy cholesterolu w organizmie.¹

Wpływ na profil lipidowy

Głównym efektem farmakodynamicznym symwastatyny jest zmniejszenie stężenia cholesterolu frakcji LDL (LDL-C) zarówno w przypadkach podwyższonych, jak i prawidłowych stężeń tej frakcji. Działanie to wynika z kompleksowego mechanizmu obejmującego dwa główne procesy: obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C) oraz indukcję receptorów LDL o wysokim powinowactwie. W rezultacie dochodzi do zmniejszenia syntezy LDL-C oraz zwiększenia jego katabolizmu. Dodatkowo, terapia symwastatyną prowadzi do istotnego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B w surowicy krwi.²

Symwastatyna wywiera również korzystny wpływ na inne parametry lipidowe, powodując:

• umiarkowany wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL (HDL-C)
• redukcję stężenia triglicerydów (TG) w osoczu
• obniżenie stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C
• obniżenie stosunku LDL-C do HDL-C

³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny

Pacjenci z dużym ryzykiem choroby wieńcowej lub istniejącą chorobą wieńcową

Badanie Heart Protection Study (HPS) stanowi jeden z kluczowych dowodów naukowych potwierdzających skuteczność symwastatyny. W badaniu tym wzięło udział 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od obecności hiperlipidemii. Przez średnio 5 lat 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg/dobę, a 10 267 placebo. Na początku badania u 33% pacjentów stężenie LDL-C było poniżej 116 mg/dl, u 25% znajdowało się w przedziale 116-135 mg/dl, a u 42% przekraczało 135 mg/dl.⁴

Wyniki badania HPS wykazały, że w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg/dobę:

• Istotnie zmniejszyło ryzyko śmierci z powodu wszystkich przyczyn o 12,9% vs 14,7% (p = 0,0003), co stanowi bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,8%
• Zmniejszyło ryzyko zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%; p = 0,0005), z bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 1,2%
• Zmniejszyło ryzyko poważnych zdarzeń wieńcowych (zawał mięśnia sercowego nieprowadzący do zgonu lub zgon z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001)
• Ograniczyło potrzebę wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Zredukowało konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych i innych niż wieńcowe o 16% (p = 0,006)
• Zmniejszyło ryzyko wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001), a udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

⁵

Szczególnie istotne obserwacje poczyniono w podgrupie pacjentów z cukrzycą, gdzie symwastatyna zmniejszyła ryzyko rozwoju powikłań makronaczyniowych o 21% (p = 0,0293), w tym:

• ograniczyła konieczność rewaskularyzacji naczyń obwodowych
• zmniejszyła liczbę zabiegów chirurgicznych i angioplastyki
• zredukowała częstość amputacji kończyn
• ograniczyła występowanie owrzodzeń nóg

⁶

Co szczególnie istotne, korzystny efekt leczenia symwastatyną w badaniu HPS obserwowano we wszystkich podgrupach pacjentów, niezależnie od:

• obecności chorób sercowo-naczyniowych na początku badania
• płci (zarówno u kobiet jak i u mężczyzn)
• wieku (poniżej i powyżej 70 lat)
• obecności nadciśnienia tętniczego
• wyjściowego stężenia LDL-C (także u pacjentów ze stężeniem LDL-C < 3,0 mmol/l)

⁷

Badanie 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study)

W badaniu 4S oceniono wpływ symwastatyny na śmiertelność całkowitą u 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, u których wyjściowe stężenie cholesterolu całkowitego wynosiło 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, pacjenci z dławicą piersiową lub po przebytym zawale mięśnia sercowego przyjmowali przez średnio 5,4 lat symwastatynę w dawce 20-40 mg/dobę (n = 2 221) lub placebo (n = 2 223), przy jednoczesnym stosowaniu diety i standardowego leczenia.⁸

Wyniki badania 4S wykazały, że symwastatyna w porównaniu z placebo:

• Zmniejszyła ryzyko zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Zredukowała ryzyko śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszyła ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Znacząco (o 28%) ograniczyła ryzyko wystąpienia zdarzeń ze strony naczyń mózgowych (udar i przemijające epizody niedokrwienia), zarówno zakończonych śmiercią, jak i niepowodujących śmierci

⁹

Badanie SEARCH

W badaniu SEARCH (Study of Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano skuteczność leczenia symwastatyną w dawce 80 mg z leczeniem dawką 20 mg (mediana czasu obserwacji wynosiła 6,7 roku) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Oceniano wpływ na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE – Major Vascular Events), zdefiniowanych jako: choroba wieńcowa zakończona zgonem, zawał mięśnia sercowego bez skutku śmiertelnego, procedura rewaskularyzacji naczyń wieńcowych, udar mózgu ze skutkiem śmiertelnym lub bez, lub procedura rewaskularyzacji naczyń obwodowych.¹⁰

Wyniki badania SEARCH:

• Nie wykazano istotnej różnicy częstości występowania MVE między grupami: 25,7% w grupie symwastatyny 20 mg (n = 1553) vs 24,5% w grupie symwastatyny 80 mg (n = 1477); RR 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01
• Bezwzględna różnica stężenia frakcji LDL-C między grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l
• Profile bezpieczeństwa były zbliżone w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1,0% w grupie symwastatyny 80 mg w porównaniu z 0,02% w grupie 20 mg
• Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, a w kolejnych latach częstość występowania miopatii wynosiła około 0,1% rocznie

¹¹

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

W badaniach porównujących skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny w różnych dawkach u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano zależną od dawki redukcję stężenia LDL-C:

• 10 mg/dobę – średnia redukcja LDL-C o 30%
• 20 mg/dobę – średnia redukcja LDL-C o 38%
• 40 mg/dobę – średnia redukcja LDL-C o 41%
• 80 mg/dobę – średnia redukcja LDL-C o 47%

¹²

U pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, którzy otrzymywali symwastatynę, odnotowano następujące efekty:

• W dawce 40 mg – mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów o 28%, średni wzrost stężenia HDL-C o 13%
• W dawce 80 mg – mediana zmniejszenia stężenia triglicerydów o 33%, średni wzrost stężenia HDL-C o 16%

Dla porównania, w grupie placebo obserwowano 2% redukcję triglicerydów i 3% wzrost HDL-C.

¹³

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (heFH) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Do badania włączono 175 pacjentów w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku):

• 99 chłopców w fazie II i powyżej wg skali Tannera
• 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki

¹⁴

Kryteria włączenia obejmowały:

• Wartość początkową stężenia LDL-C w przedziale między 160 i 400 mg/dl
• Wartość stężenia LDL-C u co najmniej jednego rodzica > 189 mg/dl

¹⁶

Wyniki leczenia symwastatyną u dzieci i młodzieży

Po 24 tygodniach leczenia (z dawkowaniem rosnącym od 10 mg do 40 mg) symwastatyna wykazała istotną skuteczność w porównaniu z placebo:

• Zmniejszenie stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo nastąpił wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Redukcja Apo B o 32,4% (placebo: wzrost o 0,5%)
• Obniżenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

¹⁷

Po 24 tygodniach leczenia średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.¹⁸

Wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym, co wskazuje na utrzymywanie się efektu terapeutycznego.¹⁹

Należy podkreślić, że:

• Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania dawek powyżej 40 mg na dobę u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną
• Nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w celu obniżenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dorosłym
• Długotrwałe korzyści z przyjmowania symwastatyny w odniesieniu do zdarzeń ze strony układu sercowo-naczyniowego u dzieci z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną pozostają nieznane

²⁰