Interakcje leku
Rivaroxaban Intas 10 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Rywaroksaban wchodzi w interakcje z wieloma substancjami leczniczymi, co wynika głównie z jego metabolizmu przez CYP3A4 oraz transportu za pośrednictwem glikoproteiny P. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpieczeństwa farmakoterapii pacjentów przyjmujących ten lek przeciwzakrzepowy.¹

Interakcje z inhibitorami CYP3A4 i glikoproteiny P

Silne inhibitory CYP3A4 i glikoproteiny P mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu, prowadząc do zwiększonego ryzyka krwawienia. Jednoczesne podanie rywaroksabanu z ketokonazolem (400 mg raz na dobę) lub rytonawirem (600 mg 2 razy na dobę) prowadziło do 2,6-/2,5-krotnego zwiększenia średniego AUC dla rywaroksabanu oraz do 1,7-/1,6-krotnego zwiększenia średniego stężenia maksymalnego (Cmₐₓ), czemu towarzyszyło znaczne nasilenie działania farmakodynamicznego.²

Nie zaleca się stosowania Rivaroxaban Intas u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych azolowych o działaniu ogólnoustrojowym, takie jak:

• ketokonazol
• itrakonazol
• worykonazol
• pozakonazol

lub inhibitory HIV-proteazy. Wymienione substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.³

Umiarkowane i selektywne inhibitory jednego ze szlaków eliminacji rywaroksabanu powodują mniejszy wzrost stężenia leku w osoczu:

• Klarytromycyna (500 mg 2 razy na dobę) – silny inhibitor CYP3A4 oraz umiarkowany inhibitor glikoproteiny P – prowadzi do 1,5-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,4-krotnego zwiększenia Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z klarytromycyną nie jest zazwyczaj istotna klinicznie u większości pacjentów, ale może być potencjalnie istotna u pacjentów wysokiego ryzyka.⁴
• Erytromycyna (500 mg 3 razy na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 i glikoproteiny P – prowadzi do 1,3-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz Cmₐₓ rywaroksabanu. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek interakcja ta nie ma zazwyczaj znaczenia klinicznego.⁵

  Należy jednak zachować szczególną ostrożność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:

  • U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 1,8-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ.
  • U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek erytromycyna prowadzi do 2,0-krotnego zwiększenia średniego AUC i 1,6-krotnego zwiększenia Cmₐₓ.

  Działanie erytromycyny jest addytywne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.⁶

• Flukonazol (400 mg raz na dobę) – umiarkowany inhibitor CYP3A4 – prowadzi do 1,4-krotnego zwiększenia średniego AUC oraz 1,3-krotnego zwiększenia średniego Cmₐₓ rywaroksabanu. Interakcja z flukonazolem nie jest istotna klinicznie u większości pacjentów, natomiast może mieć znaczenie u pacjentów wysokiego ryzyka.⁷
• Dronedaron – ze względu na ograniczone dane kliniczne należy unikać jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem.⁸

Interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi lekami przeciwzakrzepowymi wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność.

Po jednoczesnym podaniu enoksaparyny (pojedyncza dawka 40 mg) oraz rywaroksabanu (pojedyncza dawka 10 mg) obserwowano addytywne działanie hamujące aktywność czynnika Xa, bez dodatkowego wpływu na czasy krzepnięcia (PT, APTT). Enoksaparyna nie wpływała na farmakokinetykę rywaroksabanu.⁹

Interakcje z NLPZ i inhibitorami agregacji płytek

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i inhibitory agregacji płytek krwi mogą zwiększać ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego stosowania z rywaroksabanem, dlatego należy zachować ostrożność.¹⁰

• Naproksen (500 mg) – po jednoczesnym podaniu z rywaroksabanem (15 mg) nie obserwowano klinicznie istotnego wydłużenia czasu krwawienia, choć u niektórych pacjentów może dojść do bardziej nasilonych działań farmakodynamicznych.¹¹
• Kwas acetylosalicylowy (500 mg) – nie wykazano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych z rywaroksabanem.¹²
• Klopidogrel (300 mg w dawce nasycającej, następnie 75 mg w dawce podtrzymującej) – nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej z rywaroksabanem (15 mg), jednak w podgrupie pacjentów zaobserwowano znaczne wydłużenie czasu krwawienia, niezwiązane z agregacją płytek krwi, stężeniem P-selektyny ani aktywnością receptora GPIIb/IIIa.¹³

Interakcje z lekami przeciwdepresyjnymi

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) mogą zwiększać ryzyko krwawienia ze względu na ich wpływ na płytki krwi. W badaniach klinicznych odnotowano numerycznie wyższy odsetek poważnych i klinicznie istotnych krwawień podczas jednoczesnego stosowania tych leków z rywaroksabanem.¹⁴

Interakcje z warfaryną

Zmiany leczenia między warfaryną (INR 2,0 do 3,0) a rywaroksabanem (20 mg) lub odwrotnie, prowadzą do więcej niż addytywnego zwiększenia czasu protrombinowego/INR (Neoplastin), przy czym efekt na APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i endogenny potencjał trombiny jest addytywny.¹⁵

W okresie zmiany leczenia z warfaryny na rywaroksaban, w celu oceny działania farmakodynamicznego rywaroksabanu można wykorzystać:

• aktywność czynnika anty-Xa
• PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time)
• HepTest

Testy te nie są podatne na wpływ warfaryny. Czwartego dnia po ostatniej dawce warfaryny wszystkie badania (w tym PT, APTT, hamowanie aktywności czynnika Xa i ETP) odzwierciedlają wyłącznie działanie rywaroksabanu.¹⁶

Przy zmianie leczenia z rywaroksabanu na warfarynę, do oceny działania farmakodynamicznego warfaryny można wykorzystać pomiar INR wykonany przy Ctrₒugh rywaroksabanu (24 godziny po uprzednim przyjęciu rywaroksabanu), ponieważ rywaroksaban ma minimalny wpływ na to badanie w tym punkcie czasowym.¹⁷

Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej między warfaryną a rywaroksabanem.¹⁸

Interakcje z induktorami CYP3A4

Jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z silnymi induktorami CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu, co może skutkować zmniejszeniem skuteczności leczenia.

• Ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) – jednoczesne stosowanie prowadzi do około 50% zmniejszenia średniego AUC rywaroksabanu oraz osłabienia jego działania farmakodynamicznego.¹⁹
• Inne silne induktory CYP3A4, takie jak:
  • fenytoina
  • karbamazepina
  • fenobarbital
  • ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)

  również mogą prowadzić do zmniejszenia stężenia rywaroksabanu w osoczu.²⁰

Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, chyba że pacjent jest ściśle obserwowany pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zakrzepicy.²¹

Inne interakcje

Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych po jednoczesnym podaniu rywaroksabanu z następującymi lekami:

• midazolam (substrat CYP3A4)
• digoksyna (substrat glikoproteiny P)
• atorwastatyna (substrat CYP3A4 i glikoproteiny P)
• omeprazol (inhibitor pompy protonowej)

Rywaroksaban ani nie hamuje, ani nie indukuje żadnej z głównych izoform CYP, takich jak CYP3A4.²²

Nie stwierdzono interakcji z pokarmem o znaczeniu klinicznym.²³

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Rywaroksaban wpływa na wyniki badań układu krzepnięcia (np. PT, APTT, HepTest), co jest zgodne z oczekiwaniami ze względu na jego mechanizm działania.²⁴

Interakcje rywaroksabanu z alkoholem

Chociaż nie prowadzono bezpośrednich badań dotyczących interakcji rywaroksabanu z alkoholem, należy zachować ostrożność podczas łączenia tych substancji z uwagi na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia. Alkohol może wpływać na układ hemostazy poprzez kilka mechanizmów:

• Hamowanie agregacji płytek krwi
• Zaburzanie funkcji wątroby, która odgrywa kluczową rolę w metabolizmie rywaroksabanu
• Działanie drażniące na błonę śluzową przewodu pokarmowego, co może zwiększać ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego

Spożywanie alkoholu podczas terapii rywaroksabanem może nasilać jego działanie przeciwzakrzepowe, szczególnie u pacjentów z chorobami wątroby lub z innymi czynnikami ryzyka krwawienia. Przewlekłe spożywanie alkoholu może również prowadzić do indukcji enzymów wątrobowych, co potencjalnie mogłoby zmniejszać stężenie rywaroksabanu w osoczu i osłabiać jego działanie terapeutyczne.

Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący rywaroksaban unikali spożywania alkoholu lub znacząco je ograniczyli, a w przypadku okazjonalnego spożycia alkoholu należy poinformować pacjenta o potencjalnie zwiększonym ryzyku krwawienia.

Tabela interakcji z rywaroksabanem