Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Rivaroxaban Intas

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rywaroksabanu 2,5 mg u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) zostało zbadane w skojarzeniu z określonymi substancjami przeciwpłytkowymi – kwasem acetylosalicylowym (ASA) stosowanym samodzielnie lub ASA z klopidogrelem/tykopidyną. Jednoczesne leczenie innymi lekami przeciwpłytkowymi, takimi jak prasugrel lub tikagrelor, nie zostało przebadane i nie jest zalecane. ¹

W przypadku pacjentów z chorobą wieńcową (CAD) lub chorobą tętnic obwodowych (PAD) obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych, skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Rivaroxaban Intas 2,5 mg badano wyłącznie w połączeniu z ASA. ²

Nadzór kliniczny i ryzyko krwawienia

W trakcie leczenia produktem Rivaroxaban Intas zalecany jest odpowiedni nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymujący preparat powinni być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania leku. Należy przerwać podawanie produktu, jeśli wystąpi poważny krwotok. ³

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w skojarzeniu z pojedynczą lub podwójną terapią przeciwpłytkową częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, pomocne mogą być badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu w celu wykrywania utajonego krwawienia i określania jego klinicznego znaczenia. ⁴

Podgrupy pacjentów podwyższonego ryzyka krwawienia

U pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania produktu Rivaroxaban Intas w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów powikłań krwotocznych i niedokrwistości. W każdym przypadku zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi o niewyjaśnionej przyczynie należy szukać źródła krwawienia. ⁵

Chociaż leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to w wyjątkowych sytuacjach pomocny może być pomiar stężenia rywaroksabanu przy użyciu skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa, np. w przypadku przedawkowania lub konieczności wykonania pilnego zabiegu chirurgicznego. ⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia. Należy zachować ostrożność stosując Rivaroxaban Intas u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. ⁷

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min), którzy jednocześnie przyjmują leki zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu, produkt Rivaroxaban Intas należy stosować z zachowaniem ostrożności. ⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Intas u pacjentów otrzymujących systemowe leczenie przeciwgrzybicze preparatami z grupy azoli (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Wymienione substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P i mogą znacząco zwiększać stężenie rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie), co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawienia. ⁹

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak:

• niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA)
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych owrzodzeniem przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniej profilaktyki. ¹⁰

Pacjenci leczeni preparatem Rivaroxaban Intas z ASA lub produktem Rivaroxaban Intas z ASA plus klopidogrel/tyklopidyna powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia. ¹¹

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, tj. u osób z:

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzeli lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

¹²

Szczególne grupy pacjentów wymagające ostrożności

Produkt należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD:

• w wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną (należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie)
• o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną
• u pacjentów z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca (wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze)

¹³

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawno wykonanej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Bezpieczeństwo i skuteczność rywaroksabanu nie były badane u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych uzasadniających jego stosowanie w zapewnieniu odpowiedniego działania przeciwzakrzepowego w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Rivaroxaban Intas nie jest zalecane u tych osób. ¹⁴

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, w tym rywaroksabanu, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K. ¹⁵

Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym

Produkt Rivaroxaban Intas 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. Mimo ograniczonych danych dotyczących skuteczności, przeprowadzone badanie w tej grupie pacjentów wskazuje, że nie odnoszą oni korzyści z leczenia. ¹⁶

Nie badano pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub po przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym niezatokowym. ¹⁷

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może być zwiększone przez:

• pooperacyjne zastosowanie stałego cewnika zewnątrzoponowego
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę
• wykonywanie nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci muszą być regularnie kontrolowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie. ¹⁸

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka. Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki rywaroksabanu 2,5 mg z samym ASA lub z ASA i klopidogrelem/tyklopidyną w takich sytuacjach. ¹⁹

Aby zredukować potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest szacowane jako słabe. Dokładny czas osiągnięcia odpowiednio słabego działania przeciwzakrzepowego u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany. Należy również zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi zgodnie z zaleceniami producenta. ²⁰

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Rivaroxaban Intas 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją. W przypadku planowej operacji, gdy efekt przeciwpłytkowy jest niepożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z zaleceniami producenta. Jeżeli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec konieczności interwencji. ²¹

Stosowanie produktu Rivaroxaban Intas należy jak najszybciej rozpocząć ponownie po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że pozwala na to sytuacja kliniczna i zgodnie z ustaleniami lekarza prowadzącego osiągnięta jest właściwa hemostaza. ²²

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku ryzyko wystąpienia krwotoku może wzrastać wraz z wiekiem. ²³

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS. Ryzyko wystąpienia tych działań jest największe na początku terapii; większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia. Stosowanie rywaroksabanu powinno zostać przerwane po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych. ²⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Rivaroxaban Intas zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. ²⁵

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”. ²⁶