Właściwości farmakokinetyczne
Risperidone Grindeks 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu – charakterystyka ogólna

Rysperydon jest lekiem przeciwpsychotycznym, który wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne. W postaci roztworu doustnego jest biorównoważny z postacią tabletek powlekanych, co zapewnia elastyczność w doborze odpowiedniej formy podania. Szczególnie istotnym aspektem farmakokinetyki rysperydonu jest jego metabolizm do 9-hydroksyrysperydonu (paliperidonu), który wykazuje podobną aktywność farmakologiczną jak związek macierzysty. Oba związki łącznie tworzą tzw. czynną frakcję przeciwpsychotyczną, odpowiedzialną za efekt terapeutyczny.¹

Wchłanianie

Rysperydon po podaniu doustnym cechuje się całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin od przyjęcia leku. Bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym wynosi 70% ze współczynnikiem zmienności 25%. Względna dostępność biologiczna rysperydonu uwolnionego z tabletki jest bardzo wysoka i wynosi 94% (CV=10%) w porównaniu z roztworem.²

Istotną cechą procesu wchłaniania rysperydonu jest brak wpływu pokarmu na ten proces. Dzięki temu lek może być przyjmowany zarówno podczas posiłków, jak i między nimi, co zwiększa komfort terapii dla pacjenta i poprawia współpracę w zakresie regularnego przyjmowania leku.³

Stan stacjonarny dla rysperydonu osiągany jest stosunkowo szybko – u większości pacjentów już po upływie 1 dnia stosowania. W przypadku aktywnego metabolitu – 9-hydroksyrysperydonu – stan stacjonarny występuje nieco później, po 4-5 dniach regularnego stosowania leku.⁴

Dystrybucja

Rysperydon charakteryzuje się szybką dystrybucją w organizmie po podaniu. Objętość dystrybucji wynosi od 1 do 2 L/kg, co wskazuje na jego dobrą penetrację do tkanek. W osoczu krwi rysperydon wiąże się z białkami osocza – głównie z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Stopień wiązania z białkami jest wysoki i wynosi 90% dla rysperydonu oraz 77% dla jego aktywnego metabolitu 9-hydroksyrysperydonu.⁵

Metabolizm i eliminacja

Szlaki metaboliczne

Rysperydon podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja katalizowana przez izoenzym CYP2D6 cytochromu P450, prowadząca do powstania 9-hydroksyrysperydonu. Metabolit ten wykazuje podobne właściwości farmakologiczne do związku macierzystego, co ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ oba związki wspólnie tworzą czynną frakcję przeciwpsychotyczną.⁶

Istotną kwestią w metabolizmie rysperydonu jest polimorfizm genetyczny izoenzymu CYP2D6. W populacji można wyróżnić osoby intensywnie metabolizujące oraz osoby słabo metabolizujące z udziałem tego enzymu. U osób intensywnie metabolizujących proces przekształcania rysperydonu do 9-hydroksyrysperydonu przebiega szybko, natomiast u osób słabo metabolizujących – znacznie wolniej. Prowadzi to do różnic w profilu stężeń obu związków we krwi: u osób intensywnie metabolizujących obserwuje się niższe stężenia rysperydonu i wyższe stężenia 9-hydroksyrysperydonu w porównaniu z osobami słabo metabolizującymi. Pomimo tych różnic, farmakokinetyka czynnej frakcji przeciwpsychotycznej (łącznie rysperydonu i 9-hydroksyrysperydonu) jest podobna u obu grup pacjentów, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po podaniu dawek wielokrotnych.⁷

Oprócz głównego szlaku metabolicznego, rysperydon podlega również N-dealkilacji. Badania przeprowadzone in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że rysperydon w stężeniach istotnych klinicznie nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu innych leków, których przemiany katalizowane są przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Oznacza to niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie metabolizmu wątrobowego.⁸

Eliminacja

Rysperydon i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki. W ciągu tygodnia od podania doustnej dawki leku, około 70% dawki jest wydalane z moczem, a 14% z kałem. W moczu rysperydon oraz 9-hydroksyrysperydon stanowią 35-45% dawki, a pozostała część to nieaktywne metabolity.⁹

Okres półtrwania rysperydonu po podaniu doustnym pacjentom z psychozami wynosi około 3 godzin. Natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji dla 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacznie dłuższy i wynosi 24 godziny, co umożliwia dawkowanie raz na dobę.¹⁰

Liniowość lub nieliniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka rysperydonu w zakresie dawek terapeutycznych wykazuje zależność proporcjonalną do dawki, co oznacza, że stężenie leku w osoczu krwi wzrasta liniowo wraz ze zwiększaniem dawki. Jest to korzystna cecha, ułatwiająca przewidywanie stężeń leku przy zmianie dawkowania.¹¹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku farmakokinetyka rysperydonu ulega istotnym zmianom w porównaniu z osobami młodszymi. Badania farmakokinetyczne dotyczące jednorazowej dawki rysperydonu podanego doustnie wykazały:¹²

• Większe stężenia leku w osoczu o średnio 43%
• Dłuższy okres półtrwania o 38%
• Zmniejszenie klirensu czynnej frakcji przeciwpsychotycznej o 30%

Zmiany te wynikają głównie z pogorszenia funkcji nerek związanego z wiekiem oraz ze zmian w metabolizmie wątrobowym i dystrybucji leku. Konsekwencją kliniczną jest potrzeba zmniejszenia dawki rysperydonu u pacjentów w podeszłym wieku.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę rysperydonu, szczególnie na proces eliminacji leku. U dorosłych z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest znacząco zmniejszony i wynosi około 48% klirensu obserwowanego u młodych, zdrowych osób dorosłych. W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek, klirens czynnej frakcji przeciwpsychotycznej jest jeszcze bardziej obniżony i stanowi około 31% wartości prawidłowej.¹³

Zmniejszenie klirensu przekłada się na wydłużenie okresu półtrwania czynnej frakcji przeciwpsychotycznej:¹⁴

Zmniejszenie klirensu oraz wydłużenie okresu półtrwania rysperydonu i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymaga odpowiedniego dostosowania dawkowania, aby uniknąć kumulacji leku i wystąpienia działań niepożądanych.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z niewydolnością wątroby stężenie całkowite rysperydonu w osoczu pozostaje w granicach normy, natomiast obserwuje się istotne zmiany w zakresie stężenia wolnej (niezwiązanej z białkami) frakcji leku. Średnie stężenie wolnej frakcji rysperydonu w osoczu wzrasta u tych pacjentów o 37,1%, co wynika prawdopodobnie ze zmniejszonego wiązania z białkami osocza.¹⁵

Pomimo tych zmian, klirens i okres półtrwania w fazie eliminacji zarówno rysperydonu, jak i czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dorosłych pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie różnią się znacząco od analogicznych parametrów obserwowanych u młodych, zdrowych osób dorosłych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne rysperydonu, 9-hydroksyrysperydonu oraz czynnej frakcji przeciwpsychotycznej u dzieci i młodzieży są zbliżone do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u osób dorosłych. Oznacza to, że mechanizmy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku u młodszych pacjentów działają podobnie jak u dorosłych.¹⁷

Wpływ płci, rasy i palenia tytoniu

Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała istotnego wpływu płci, rasy lub palenia tytoniu na parametry farmakokinetyczne rysperydonu lub jego aktywnej frakcji przeciwpsychotycznej. Oznacza to, że te czynniki demograficzne i behawioralne nie wymagają specjalnego dostosowania dawkowania.¹⁸