Właściwości farmakodynamiczne
Prenessa 8 mg

Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl jest substancją czynną należącą do grupy inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE), stosowaną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz stabilnej choroby wieńcowej. W preparacie Prenessa występuje w postaci soli z tert-butyloaminą, gdzie 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą odpowiada 6,68 mg peryndoprylu.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym ten, określany również jako kinaza, pełni funkcję egzopeptydazy, umożliwiającej konwersję angiotensyny I do substancji kurczającej naczynia – angiotensyny II, a także powoduje rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie ACE prowadzi do kilku kluczowych efektów fizjologicznych:

• Zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)
• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• Zwiększenia aktywności układów kalikreina-kinina (z powodu zahamowania inaktywacji bradykininy)
• Aktywacji układu prostaglandyn³

Ten złożony mechanizm przyczynia się do hipotensyjnego działania leku i może być częściowo odpowiedzialny za występowanie niektórych działań niepożądanych, jak na przykład kaszel. Istotną właściwością farmakodynamiczną peryndoprylu jest to, że działa on poprzez swój czynny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują w warunkach in vitro zdolności hamowania aktywności ACE.⁴

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność przeciwnadciśnieniową we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim). Lek efektywnie obniża wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji pacjenta (leżącej czy stojącej).⁵

Mechanizm efektu hipotensyjnego

Główny mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego. W konsekwencji tego działania następuje:

• Zwiększenie przepływu obwodowego krwi – bez wpływu na częstość pracy serca
• Zwiększenie przepływu krwi przez nerki – przy zazwyczaj niezmienionej filtracji kłębuszkowej (GFR)⁶

Charakterystyka efektu hipotensyjnego

Profil działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-6 godzinach po przyjęciu pojedynczej dawki
• Efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny
• Minimalne efekty hipotensyjne osiągają 87-100% wartości efektów maksymalnych⁷
• Obniżenie ciśnienia tętniczego następuje szybko
• U pacjentów reagujących na leczenie normalizacja ciśnienia osiągana jest w ciągu miesiąca i utrzymuje się bez tachyfilaksji
• Nie obserwuje się efektu z odbicia („rebound”) po odstawieniu leku⁸

Dodatkowe efekty kardioprotekcyjne

Poza podstawowym działaniem hipotensyjnym, peryndopryl wykazuje również dodatkowe korzystne działania na układ sercowo-naczyniowy:

• Zmniejsza przerost lewej komory serca
• Poprawia elastyczność dużych tętnic
• Zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach⁹

Leczenie skojarzone z diuretykami

Stosowanie peryndoprylu w połączeniu z tiazydowymi lekami moczopędnymi prowadzi do synergicznego działania typu addycyjnego. Dodatkowo, takie połączenie terapeutyczne zmniejsza ryzyko wystąpienia hipokaliemii wywołanej stosowaniem leków moczopędnych.¹⁰

Skuteczność kliniczna peryndoprylu

Badanie EUROPA – stabilna choroba wieńcowa

Skuteczność kliniczna peryndoprylu została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniu EUROPA, które było randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo z zastosowaniem podwójnie ślepej próby i trwało 4 lata. W badaniu tym uczestniczyło 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat z potwierdzoną chorobą wieńcową, ale bez objawów klinicznych niewydolności serca.¹¹

W badanej populacji 90% pacjentów przebyło zawał serca i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych. Pacjenci otrzymywali peryndopryl w dawce 8 mg (n=6110) lub placebo (n=6108) jako uzupełnienie standardowej terapii obejmującej leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.¹²

Główny punkt końcowy badania stanowił złożony parametr obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i/lub zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją. Wyniki wykazały, że:

• Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg raz na dobę spowodowało istotne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka)
• Odnotowano względne zmniejszenie ryzyka o 20% (95% CI [9,4;28,6], p<0,001)<sup data-drug="Prenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i (lub) zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją. Leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg raz na dobę powodowało znaczące zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95%CI [9,4;28,6] – p13
• W podgrupie pacjentów z zawałem serca i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano, w porównaniu z placebo, bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2% w pierwszorzędowym punkcie końcowym
• Względne zmniejszenie ryzyka w tej podgrupie wyniosło 22,4% (95% CI [12,0;31,6], p<0,001)<sup data-drug="Prenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem serca i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie obserwowano, w porównaniu z placebo, bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 2,2% w pierwszorzędowym punkcie końcowym, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 22,4% (95% CI [12,0;31,6] – p14

Badania u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały w pełni określone. Istnieją jednak dane z otwartego, nieporównawczego badania klinicznego przeprowadzonego u 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosił >30 ml/min/1,73 m².^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc.”>15}

W badaniu tym:

• Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc.
• Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego, maksymalnie do 0,135 mg/kg mc./dobę
• 59 pacjentów ukończyło okres 3 miesięcy badania
• 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania (obserwacja przez co najmniej 24 miesiące, średni okres badania: 44 miesiące)¹⁶

Wyniki badania wykazały, że:

• Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stałe od włączenia do ostatniej oceny u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi
• U pacjentów uprzednio nieleczonych zaobserwowano obniżenie ciśnienia tętniczego
• Ponad 75% dzieci osiągnęło skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi poniżej 95 percentyla podczas swojej ostatniej oceny
• Bezpieczeństwo stosowania było zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu¹⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane kliniczne wykazują, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II lub aliskirenem może prowadzić do zwiększenia ryzyka działań niepożądanych. Potwierdzają to wyniki dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych: ONTARGET i VA NEPHRON-D.¹⁸

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych¹⁹

Badanie VA NEPHRON-D

Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁰

Wyniki badań podwójnej blokady RAAS

Wyniki badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe
• Brak korzystnego wpływu na wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko hiperkaliemii
• Zwiększone ryzyko ostrego uszkodzenia nerek
• Zwiększone ryzyko niedociśnienia²¹

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, przytoczone wyniki mają znaczenie dla całej klasy tych leków. Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²³

Wyniki badania ALTITUDE wykazały:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek²⁴