Właściwości farmakodynamiczne olanzapiny

Olanzapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, sklasyfikowana w podgrupie diazepin, oksazepin, tiazepin i oksepin, z przypisanym kodem ATC: N05A H03. Jest to lek o szerokim spektrum działania, wykazujący właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co czyni go wartościową opcją terapeutyczną w leczeniu zaburzeń psychicznych¹.

Powinowactwo receptorowe i działanie na poziomie molekularnym

Olanzapina charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania związanym z jej powinowactwem do wielu typów receptorów. W badaniach przedklinicznych wykazano, że substancja ta wiąże się (Ki < 100 nM) z licznymi receptorami, w tym z:²

• Receptorami serotoninowymi: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorami dopaminowymi: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptorami cholinergicznymi muskarynowymi: M1-M5
• Receptorami adrenergicznymi: α1
• Receptorami histaminowymi: H1

Badania behawioralne prowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania na poziomie receptorowym³.

Charakterystyka profilu wiązania receptorowego

Istotną cechą olanzapiny jest jej preferencyjne działanie na określone receptory, co determinuje jej specyficzny profil kliniczny. W badaniach in vitro wykazano, że olanzapina charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Podobną przewagę aktywności wobec receptorów 5HT2 w porównaniu z D2 zaobserwowano w modelach in vivo⁴.

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły dalszych dowodów na selektywność działania olanzapiny w układzie nerwowym. Substancja ta wybiórczo zmniejsza pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są zaangażowane w czynności motoryczne⁵. Ta selektywność może wyjaśniać korzystny profil kliniczny olanzapiny, charakteryzujący się skutecznością przeciwpsychotyczną przy relatywnie niewielkim ryzyku działań niepożądanych motorycznych.

W testach farmakologicznych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję – zjawisko wskazujące na występowanie działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną. W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina wykazuje również działanie anksjolityczne, zwiększając odpowiedź w odpowiednich testach⁶.

Badania obrazowe receptorów mózgowych

Badania wykorzystujące zaawansowane techniki obrazowania mózgu potwierdziły unikalny profil farmakodynamiczny olanzapiny. W badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki olanzapiny (10 mg) wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2⁷.

Dodatkowo, badania obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią wykazały, że u osób odpowiadających na leczenie olanzapiną występuje mniejsze wysycenie receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Stopień wysycenia receptorów D2 był porównywalny do obserwowanego u pacjentów skutecznie leczonych klozapiną⁸.

Skuteczność kliniczna w badaniach klinicznych

Schizofrenia i zaburzenia schizoafektywne

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazała statystycznie istotną większą poprawę zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych⁹.

Szczególnie interesujące są wyniki międzynarodowego badania porównawczego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującego 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, u których występowały objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Prospektywna analiza zmiany nastroju wykazała statystycznie istotną (p=0,001) przewagę olanzapiny (-6,0) nad haloperydolem (-3,1) w poprawie nastroju¹⁰.

Choroba afektywna dwubiegunowa

Olanzapina wykazuje wysoką skuteczność w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej, co potwierdzono w wielu badaniach klinicznych. W badaniach u pacjentów z manią lub epizodem mieszanym w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazała większą skuteczność niż placebo i walproinian sodu w redukcji objawów maniakalnych¹¹.

W porównaniu z haloperydolem, olanzapina wykazywała podobną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów osiągających remisję objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia¹².

Terapia skojarzona w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Istotne wyniki uzyskano również w badaniach terapii skojarzonej. U pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dołączenie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało znacząco lepszą redukcją objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach¹³.

Zapobieganie nawrotom w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Efektywność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej została zbadana w kilku długoterminowych badaniach klinicznych:

1. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z remisją po leczeniu epizodu manii olanzapiną, którzy zostali zrandomizowani do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Olanzapina wykazywała również statystycznie istotną przewagę nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji¹⁴.
2. W innym 12-miesięcznym badaniu obejmującym pacjentów z remisją po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, randomizowanych następnie do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie, by olanzapina była gorsza niż lit w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055)¹⁵.
3. W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z epizodem manii lub mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną z lekiem stabilizującym nastrój (litem lub walproinianem), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny w skojarzeniu z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej¹⁶.

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Dostępne dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone i obejmują wyniki krótkoterminowych badań w leczeniu schizofrenii (6 tygodni) oraz epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej (3 tygodnie). Badania te przeprowadzono u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym¹⁷.

W badaniach tych olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. Chociaż olanzapina okazała się skuteczna, należy zwrócić uwagę na odmienny profil bezpieczeństwa u młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami¹⁸.

W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Również zmiany parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów, a także stężenie prolaktyny były bardziej nasilone u młodzieży w porównaniu z dorosłymi¹⁹.

Brak jest danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektów leczenia oraz długoterminowego bezpieczeństwa u młodzieży. Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych²⁰.