Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny obejmowały szereg aspektów toksykologicznych, w tym ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływ na parametry hematologiczne, funkcje reprodukcyjne, potencjalne działanie mutagenne oraz rakotwórcze. Przeprowadzone badania dostarczyły kompleksowych danych dotyczących profilu bezpieczeństwa substancji przed jej zastosowaniem u ludzi.¹

Toksyczność ostra (po podaniu pojedynczej dawki)

W badaniach toksyczności ostrej po podaniu doustnym pojedynczej dawki olanzapiny zaobserwowano charakterystyczne dla silnych neuroleptyków objawy u gryzoni, takie jak zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Określona średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów. Psy wykazały znaczną tolerancję na pojedyncze dawki doustne sięgające 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. U tego gatunku obserwowano jednak objawy kliniczne w postaci sedacji, ataksji, drżeń, przyspieszenia czynności serca, utrudnionego oddychania, zwężenia źrenic oraz jadłowstrętu. U małp podanie pojedynczych dawek doustnych do 100 mg/kg masy ciała powodowało prostrację, natomiast wyższe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono na myszach (do 3 miesięcy), szczurach i psach (do 1 roku). Dominującymi objawami były: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie podawania leku rozwijała się tolerancja na działanie hamujące na ośrodkowy układ nerwowy. U zwierząt otrzymujących duże dawki olanzapiny obserwowano zmniejszenie wskaźników wzrostu. Stwierdzono także odwracalne działania związane ze zwiększeniem stężenia prolaktyny u szczurów, takie jak zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.³

Toksyczność hematologiczna

Ocena wpływu olanzapiny na parametry krwi wykazała różnorodne zmiany u badanych gatunków zwierząt. U myszy zaobserwowano zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, podczas gdy u szczurów występowało niespecyficzne zmniejszenie liczby leukocytów. Nie stwierdzono jednak dowodów na działanie cytotoksyczne względem szpiku kostnego. U kilku psów otrzymujących dawki 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę rozwinęła się odwracalna neutropenia, małopłytkowość lub niedokrwistość. Warto podkreślić, że w tych przypadkach całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny było 12-15 razy większe niż u człowieka otrzymującego dawkę 12 mg. Istotne jest, że u psów z cytopenią nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących progenitorowych i proliferujących komórek szpiku kostnego.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania dotyczące wpływu olanzapiny na funkcje reprodukcyjne nie wykazały działania teratogennego. Zaobserwowano natomiast pewne zaburzenia funkcji rozrodczych u zwierząt laboratoryjnych. U szczurów sedacja związana z podawaniem olanzapiny przejawiała się zaburzeniem zdolności samców do kojarzenia się. Cykle płciowe ulegały zaburzeniu już po dawce 1,1 mg/kg masy ciała, co stanowi trzykrotność maksymalnej dawki stosowanej u człowieka. Przy dawce 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka) obserwowano zmiany parametrów reprodukcyjnych. U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę stwierdzono opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności potomstwa.⁵

Działanie mutagenne

Kompleksowa ocena potencjału mutagennego olanzapiny obejmowała szereg standardowych testów toksykologicznych. Przeprowadzone badania, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach, zarówno in vitro jak i in vivo, nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego badanej substancji.⁶

Działanie rakotwórcze

Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym olanzapiny przeprowadzono na modelach mysich i szczurzych. Na podstawie uzyskanych wyników stwierdzono, że olanzapina nie wykazuje działania rakotwórczego.⁷

Bezpieczeństwo przedkliniczne w kontekście stosowania klinicznego

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania olanzapiny wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa tej substancji. Należy zwrócić uwagę na fakt, że obserwowane w badaniach przedklinicznych efekty toksyczne występowały przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej. Szczególnie istotne jest, że olanzapina nie wykazuje działania teratogennego, mutagennego ani rakotwórczego, co potwierdza jej bezpieczeństwo w długotrwałym stosowaniu. Zaobserwowane w badaniach przedklinicznych zmiany hematologiczne oraz wpływ na funkcje reprodukcyjne występowały przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁸