Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Bezpieczeństwo stosowania pantoprazolu zostało szeroko zbadane w warunkach przedklinicznych poprzez różnorodne badania, w tym badania farmakologiczne, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem u ludzi.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne

Konwencjonalne badania farmakologiczne oraz badania toksyczności po wielokrotnym podaniu pantoprazolu nie wykazały istotnego ryzyka dla ludzi. Również badania genotoksyczności nie dostarczyły dowodów na potencjalne działanie mutagenne substancji czynnej.²

Badania rakotwórczości

W dwuletnim badaniu rakotwórczości przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo u tych zwierząt stwierdzono brodawczaki komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku. Mechanizm prowadzący do powstawania rakowiaków żołądka w wyniku działania podstawionych benzimidazoli (do których należy pantoprazol) został szczegółowo zbadany i wyjaśniony jako reakcja wtórna do znacznie zwiększonych stężeń gastryny w surowicy szczurów podczas długotrwałego podawania pantoprazolu.³

W toku dwuletnich badań na gryzoniach odnotowano zwiększoną liczbę przypadków guzów wątroby zarówno u szczurów, jak i u samic myszy. Zjawisko to tłumaczono jako zależne od dużej szybkości metabolizmu pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.⁴

U szczurów otrzymujących najwyższą dawkę pantoprazolu (200 mg/kg) zaobserwowano nieznaczne zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych tarczycy. Występowanie tych nowotworów jest związane ze zmianami rozkładu tyroksyny w wątrobie szczurów wywołanymi przez pantoprazol. Biorąc pod uwagę, że dawki terapeutyczne stosowane u ludzi są relatywnie niskie, nie przewiduje się wystąpienia działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego.⁵

Wpływ na reprodukcję i rozwój

W badaniu wpływu pantoprazolu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, przeprowadzonym w celu oceny rozwoju kości, obserwowano oznaki toksyczności u potomstwa. Odnotowano następujące zmiany:⁶

• Zwiększona śmiertelność
• Niższa średnia masa ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Efekty te wystąpiły przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej u ludzi. Warto podkreślić, że po zakończeniu fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do normalizacji po upłynięciu okresu rekonwalescencji bez podawania leku.⁷

Zwiększoną śmiertelność obserwowano jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co w przybliżeniu odpowiada wiekiem niemowlętom do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie zostało jednoznacznie określone.⁸

Co istotne, wcześniejsze badanie na szczurach w okresie okołoporodowym, z zastosowaniem nieznacznie mniejszych dawek (3 mg/kg mc. w porównaniu do dawki 5 mg/kg mc. użytej w późniejszym badaniu), nie wykazało żadnych działań niepożądanych.⁹

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu pantoprazolu na osłabienie płodności ani nie zaobserwowano działania teratogennego substancji czynnej.¹⁰

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania przeprowadzone na szczurach dotyczące przenikania pantoprazolu przez barierę łożyskową wykazały zwiększone przenikanie leku przez łożysko w zaawansowanej ciąży. W rezultacie stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem.¹¹