Właściwości farmakodynamiczne azytromycyny

Azytromycyna należy do antybiotyków makrolidowych, dokładniej do podgrupy azalidów. Klasyfikowana jest w grupie farmakoterapeutycznej jako lek przeciwbakteryjny do stosowania ogólnego, makrolid, z przypisanym kodem ATC: J 01 FA 10.¹

Struktura i mechanizm działania

Cząsteczka azytromycyny powstała poprzez modyfikację struktury erytromycyny A, polegającą na dodaniu atomu azotu do pierścienia laktonowego. Pełna nazwa chemiczna substancji to 9-deoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyna A, a jej masa cząsteczkowa wynosi 749,0. Mechanizm działania przeciwbakteryjnego azytromycyny opiera się na hamowaniu syntezy białka w komórce bakteryjnej. Efekt ten wynika z przyłączania się antybiotyku do podjednostki 50S rybosomu bakteryjnego, co uniemożliwia prawidłową syntezę białek niezbędnych do funkcjonowania drobnoustrojów.²

Mechanizmy oporności bakterii na azytromycynę

Oporność bakterii na azytromycynę może mieć charakter wrodzony lub nabyty. Analiza mechanizmów oporności wskazuje na trzy główne sposoby, poprzez które bakterie mogą unikać działania antybiotyku:

• modyfikacja miejsca docelowego działania w rybosomie bakteryjnym
• zmiany w transporcie antybiotyku do wnętrza komórki
• enzymatyczna modyfikacja cząsteczki antybiotyku

Istotnym zjawiskiem klinicznym jest oporność krzyżowa między antybiotykami makrolidowymi. Całkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę i inne makrolidy oraz linkozamidy występuje u takich patogenów jak Streptococcus pneumoniae, paciorkowce beta-hemolizujące z grupy A, Enterococcus faecalis oraz Staphylococcus aureus, w tym szczepy metycylinooporne (MRSA).³

Graniczne wartości wrażliwości

Skuteczność terapeutyczna azytromycyny zależy od wrażliwości patogenów, którą określa się na podstawie wartości granicznych stężeń minimalnych (MIC). Poniżej przedstawiono wartości graniczne według dwóch głównych systemów referencyjnych:

Według NCCLS (National Committee on Clinical Laboratory Standards):

Według EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing):

Znajomość powyższych wartości granicznych pomaga w interpretacji wyników antybiogramów i racjonalnym doborze antybiotykoterapii.^{4 mg/l; Streptococcus pneumoniae i S. pyogenes: wrażliwe ≤0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l; Staphylococcus aureus: wrażliwe ≤1 mg/l; oporne >2 mg/l; Neisseria gonorrhoeae: wrażliwe ≤0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l.”>4}

Spektrum przeciwbakteryjne

Należy podkreślić, że częstość występowania oporności nabytej może różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz zmieniać w czasie, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach wątpliwych zaleca się konsultację z ekspertem dotyczącą lokalnych danych o oporności drobnoustrojów.⁵

Spektrum działania przeciwbakteryjnego azytromycyny obejmuje następujące grupy drobnoustrojów:

Gatunki zwykle wrażliwe:

1. Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:
   • Staphylococcus aureus wrażliwy na metycylinę (MSSA) – Gronkowiec złocisty, będący częstą przyczyną zakażeń skóry i tkanek miękkich
   • Streptococcus pneumoniae wrażliwy na penicylinę – Pneumokok, główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnych zapaleń płuc
   • Streptococcus pyogenes (grupa A) – Paciorkowiec ropotwórczy, odpowiedzialny za anginy i zakażenia skóry
2. Bakterie Gram-ujemne tlenowe:
   • Haemophilus influenzae – Pałeczka hemofilna, powodująca zakażenia dróg oddechowych
   • Haemophilus parainfluenzae – Rzadszy patogen dróg oddechowych
   • Legionella pneumophila – Czynnik etiologiczny „choroby legionistów”
   • Moraxella catarrhalis – Częsty patogen górnych dróg oddechowych
   • Pasteurella multocida – Patogen przenoszony przez zwierzęta (ugryzienia)
   • Escherichia coli ETEC i EAEC – Szczepy enterotoksyczne i enteroagregacyjne pałeczki okrężnicy
3. Bakterie beztlenowe:
   • Clostridium perfringens – Laseczka zgorzeli gazowej
   • Fusobacterium spp. – Beztlenowe pałeczki występujące w jamie ustnej i jelitach
   • Prevotella spp. – Beztlenowe bakterie zasiedlające jamę ustną i drogi rodne
   • Porphyromonas spp. – Beztlenowe bakterie związane z chorobami przyzębia
4. Inne drobnoustroje:
   • Borrelia burgdorferi – Krętki odpowiedzialne za boreliozę z Lyme
   • Chlamydia trachomatis – Patogen odpowiedzialny za zakażenia urogenitalne
   • Chlamydia pneumoniae – Czynnik etiologiczny atypowych zapaleń płuc
   • Mycoplasma pneumoniae – Patogen powodujący atypowe zapalenia płuc

Gatunki, u których może wystąpić oporność nabyta:

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe: Streptococcus pneumoniae średnio wrażliwe i oporne na penicylinę – szczepy pneumokoków o zmniejszonej wrażliwości lub oporności na penicylinę często wykazują również zmniejszoną wrażliwość na azytromycynę.⁶

Drobnoustroje o oporności naturalnej:

1. Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:
   • Enterococcus faecalis – Enterokok kałowy, częsty czynnik zakażeń szpitalnych
   • Staphylococcus spp. MRSA, MRSE – Szczepy gronkowców oporne na metycylinę (zarówno złocistego jak i koagulazo-ujemnych) przeważnie wykazują oporność na makrolidy
2. Bakterie Gram-ujemne tlenowe:
   • Pseudomonas aeruginosa – Pałeczka ropy błękitnej, patogen oportunistyczny
   • Klebsiella spp. – Pałeczki Klebsiella, powodujące zakażenia układu moczowego i oddechowego
   • Escherichia coli – Pałeczka okrężnicy (szczepy inne niż ETEC i EAEC)
3. Bakterie beztlenowe:
   • Grupa Bacteroides fragilis – Ważne patogeny beztlenowe jelitowe

Należy zauważyć, że gronkowce oporne na metycylinę (MRSA i MRSE) powszechnie wykazują oporność nabytą na makrolidy i są uwzględnione w tej klasyfikacji, mimo że w rzadkich przypadkach mogą zachować wrażliwość na azytromycynę.⁷

Uwagi dotyczące stosowania w malarii

Na podstawie wyników badań klinicznych przeprowadzonych w populacji pediatrycznej, nie zaleca się stosowania azytromycyny w leczeniu malarii – ani w monoterapii, ani w skojarzeniu z lekami zawierającymi chlorochinę lub pochodne artemizyniny. Wynika to z faktu, że nie wykazano non-inferiority (równoważności skuteczności) azytromycyny w porównaniu do standardowych leków przeciwmalarycznych rekomendowanych w leczeniu niepowikłanej malarii.⁸