Właściwości farmakokinetyczne leku Donesyn

Poniższy opis przedstawia szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych chlorowodorku donepezylu, substancji czynnej leku Donesyn dostępnego w dawkach 5 mg i 10 mg w postaci tabletek powlekanych. Dane opracowano na podstawie badań klinicznych i przedstawiono z podziałem na najistotniejsze procesy farmakokinetyczne.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym chlorowodorek donepezylu osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 3-4 godzinach. Istotną cechą farmakokinetyki leku jest liniowa zależność między dawką a parametrami farmakokinetycznymi – stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Pokarm nie wpływa na proces wchłaniania leku, co umożliwia jego przyjmowanie niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. Natomiast stopień wiązania z białkami osocza jego aktywnego metabolitu – 6-O-demetylodonepezylu – nie został dokładnie określony. Proces dystrybucji chlorowodorku donepezylu do różnych tkanek organizmu nie został w pełni poznany, jednak dostępne dane wskazują na długotrwałe utrzymywanie się leku i/lub jego metabolitów w organizmie. W badaniu z wykorzystaniem znakowanego izotopowo (14C) donepezylu u zdrowych ochotników płci męskiej wykazano, że po 240 godzinach od podania pojedynczej dawki 5 mg, około 28% radioaktywnie znakowanego związku pozostało niewydalone, co wskazuje na możliwość utrzymywania się leku w organizmie przez ponad 10 dni.³

Metabolizm

Chlorowodorek donepezylu podlega metabolizmowi przy udziale układu cytochromu P450. W wyniku tego procesu powstaje wiele metabolitów, z których nie wszystkie zostały zidentyfikowane. Po podaniu pojedynczej dawki 5 mg radioaktywnie znakowanego donepezylu, w osoczu zidentyfikowano następujące związki (wyrażone jako procent podanej dawki):⁴

Eliminacja

Główną drogą eliminacji donepezylu i jego metabolitów jest biotransformacja wątrobowa z następczym wydalaniem z moczem. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego radioaktywnie donepezylu, około 57% całkowitej radioaktywnej dawki stwierdzono w moczu (z czego 17% stanowił donepezyl w postaci niezmienionej), natomiast 14,5% radioaktywności odzyskano z kału. Nie stwierdzono krążenia jelitowo-wątrobowego donepezylu i/lub jego metabolitów.⁵

Donepezyl charakteryzuje się długim okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. To ma kluczowe znaczenie dla farmakokinetyki leku przy przewlekłym podawaniu – wielokrotne podanie pojedynczych dawek dobowych prowadzi do stopniowego osiągania stanu stacjonarnego, co następuje po około 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego, stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu oraz związane z tym efekty farmakodynamiczne wykazują jedynie niewielką zmienność w ciągu doby.⁶

Wpływ czynników demograficznych i stanów patologicznych na farmakokinetykę

Analiza parametrów farmakokinetycznych donepezylu wskazuje, że płeć, rasa oraz palenie tytoniu nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia leku w osoczu. Wprawdzie nie przeprowadzono odpowiednich badań farmakokinetycznych u zdrowych osób w podeszłym wieku ani pacjentów z chorobą Alzheimera lub z demencją naczyniową, jednak średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były zbliżone do wartości obserwowanych u młodych zdrowych ochotników.⁷

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością wątroby stwierdzono podwyższone stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym. Średnie wartości pola pod krzywą (AUC) były większe o 48%, a maksymalne stężenia (Cmax) o 39% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby, co może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie pacjentów.⁸