Właściwości farmakodynamiczne donepezylu

Donepezyl, substancja czynna leku Donepesan, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciw otępieniu starczemu, a dokładniej inhibitorów acetylocholinoesterazy (kod ATC: N06DA02). Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się wybiórczym, odwracalnym działaniem hamującym acetylocholinoesterazę, która jest głównym enzymem odpowiedzialnym za rozkład acetylocholiny w mózgu. W badaniach in vitro wykazano, że chlorowodorek donepezylu jest ponad 1000-krotnie silniejszym inhibitorem tego enzymu w porównaniu do butyrylocholinoesterazy, enzymu występującego głównie poza ośrodkowym układem nerwowym.¹

Mechanizm działania w otępieniu alzheimerowskim

W przeprowadzonych badaniach klinicznych u pacjentów z chorobą Alzheimera wykazano, że codzienne podawanie donepezylu w dawkach 5 mg lub 10 mg prowadzi do znaczącego hamowania aktywności acetylocholinoesterazy (AChE). Efekt ten mierzono w błonie erytrocytów, a stopień hamowania w stanie stacjonarnym wynosił odpowiednio 63,6% dla dawki 5 mg oraz 77,3% dla dawki 10 mg. Co istotne, udowodniono korelację między stopniem hamowania acetylocholinoesterazy w czerwonych krwinkach a zmianami obserwowanymi w skali ADAS-Cog, służącej do oceny wybranych elementów funkcji poznawczych.²

Należy jednak podkreślić, że badania nie oceniały potencjalnego wpływu chlorowodorku donepezylu na podstawowy proces neurodegeneracyjny stanowiący podłoże choroby Alzheimera. W związku z tym nie można przypisywać substancji bezpośredniego wpływu na postęp choroby.³

Skuteczność kliniczna donepezylu

Donepezyl poddano szczegółowej ocenie w czterech badaniach klinicznych kontrolowanych placebo – dwóch trwających 6 miesięcy oraz dwóch trwających rok.⁴ W jednym z sześciomiesięcznych badań klinicznych skuteczność leku oceniano za pomocą trzech głównych narzędzi:

• Skala ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive Subscale) – mierząca zdolności poznawcze pacjentów
• Skala CIBIC (Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input) – oceniająca ogólne funkcjonowanie pacjenta, uwzględniająca informacje od opiekuna
• Activities of Daily Living Subscale z Clinical Dementia Rating Scale – oceniająca zdolność funkcjonowania w środowisku społecznym i rodzinnym, zainteresowania oraz możliwość samodzielnego funkcjonowania

Na podstawie tych narzędzi ustalono kryteria odpowiedzi na leczenie. Pacjentów klasyfikowano jako odpowiadających na terapię, gdy spełniali następujące warunki:⁵

1. Poprawa o co najmniej 4 punkty w skali ADAS-Cog
2. Brak pogorszenia w skali CIBIC
3. Brak pogorszenia w Activities of Daily Living Subscale z Clinical Dementia Rating Scale

Rezultaty badania wykazały, że chlorowodorek donepezylu w sposób statystycznie istotny i zależny od dawki zwiększał odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie.⁶

Powyższe wyniki wskazują na zależność między dawką donepezylu a odpowiedzią kliniczną. Zarówno dawka 5 mg, jak i 10 mg wykazały statystycznie istotną przewagę nad placebo, przy czym wyższa dawka (10 mg) wiązała się z większym odsetkiem pacjentów odpowiadających na leczenie w populacji poddanej ocenie (22% vs 18% dla dawki 5 mg).⁷