Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Diazepam wchodzi w liczne interakcje z innymi produktami leczniczymi, wynikające zarówno z mechanizmów farmakodynamicznych, jak i farmakokinetycznych. Ze względu na szeroki zakres oddziaływań, znajomość tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa farmakoterapii pacjenta leczonego diazepamem.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Stosowanie diazepamu jednocześnie z innymi substancjami działającymi ośrodkowo wymaga szczególnej uwagi ze względu na możliwość nasilenia działania uspokajającego oraz ryzyka wystąpienia depresji oddechowej i krążeniowej. Dotyczy to szczególnie następujących grup leków: neuroleptyków, leków przeciwlękowych/uspokajających, nasennych, przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, przeciwhistaminowych o działaniu uspokajającym, przeciwpsychotycznych, znieczulających stosowanych w znieczuleniu ogólnym oraz opioidowych leków przeciwbólowych.²

Jednoczesne stosowanie niezalecane

• Alkohol – z powodu addycyjnego hamowania ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i nasilenia działania uspokajającego nie należy spożywać alkoholu w trakcie leczenia diazepamem.³
• Buprenorfina – leczenie skojarzone z benzodiazepinami może prowadzić do zgonu z powodu depresji oddechowej. Należy unikać takiego połączenia. W przypadku konieczności jednoczesnego zastosowania należy rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu produktów leczniczych.⁴
• Opioidy – jednoczesne stosowanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny, z opioidami zwiększa ryzyko sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu ze względu na addytywne działanie depresyjne na OUN. Należy ograniczyć dawkę leku i czas trwania leczenia skojarzonego.⁵
• Klozapina – występuje synergia farmakodynamiczna, która może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia tętniczego, depresji oddechowej, utraty świadomości i potencjalnie zagrażającego życiu zatrzymania oddechu i/lub akcji serca. Z tego powodu jednoczesne stosowanie nie jest zalecane.⁶
• Opioidowe leki przeciwbólowe – mogą zwiększać skłonność do uzależnienia psychicznego z powodu nasilenia działania euforiogennego.⁷
• Fenobarbital – ze względu na addycyjną inhibicję OUN zwiększa się ryzyko działania uspokajającego i depresji oddechowej.⁸
• Inne produkty lecznicze o działaniu ośrodkowym – np. alkaloidy opium i ich pochodne stosowane jako leki przeciwkaszlowe, barbiturany, baklofen, talidomid, pizotifen i ośrodkowo działające leki hipotensyjne mogą nasilać działanie diazepamu lub też diazepam może nasilać ich działanie.⁹

Szczególna ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu

• Leki miorelaksacyjne (suksametonium, tubokuraryna) – może wystąpić antagonizm farmakodynamiczny, co skutkuje zmodyfikowanym nasileniem blokady nerwowo-mięśniowej.¹⁰
• Teofilina – może przeciwdziałać farmakodynamicznym efektom diazepamu, zmniejszając jego działanie uspokajające i wpływ na funkcje psychomotoryczne. Mechanizm polega na kompetycyjnym wiązaniu teofiliny z receptorami adenozyny w mózgu.¹¹

Interakcje farmakokinetyczne

Diazepam jest metabolizowany głównie do farmakologicznie czynnych metabolitów: N-desmetylodiazepamu, 3-hydroksydiazepamu (temazepamu) i oksazepamu. W oksydacyjnych przemianach diazepamu uczestniczą izoenzymy CYP2C19 i CYP3A. Oksazepam i temazepam są dalej sprzęgane do kwasu glukuronowego. Leki wpływające na aktywność CYP3A4 i/lub CYP2C19 mogą potencjalnie doprowadzić do zmiany farmakokinetyki diazepamu.¹²

Wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę diazepamu

Jednoczesne stosowanie niezalecane – induktory

• Karbamazepina – jako induktor CYP3A4 nasila metabolizm diazepamu w wątrobie, co może prowadzić do nawet trzykrotnego wzrostu klirensu w osoczu i skrócenia okresu półtrwania diazepamu, skutkując ograniczeniem jego działania.¹³
• Fenobarbital – jako induktor CYP3A4 nasila metabolizm diazepamu w wątrobie, prowadząc do ograniczenia działania diazepamu.¹⁴
• Fenytoina – jako induktor CYP3A4 nasila metabolizm diazepamu w wątrobie, co skutkuje ograniczeniem działania diazepamu.¹⁵
• Rifamycyny (ryfampicyna) – jako silny induktor CYP3A4 istotnie nasila metabolizm diazepamu w wątrobie i jego klirens. W badaniach klinicznych wykazano, że podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg lub 1,2 g na dobę przez 7 dni powodowało około czterokrotny wzrost klirensu diazepamu, prowadząc do istotnego spadku jego stężeń. Należy unikać jednoczesnego stosowania ryfampicyny z diazepamem.¹⁶

Jednoczesne stosowanie niezalecane – inhibitory

• Leki przeciwwirusowe (atanazawir, rytonawir, delawirdyna, efawirenz, indynawir, nelfinawir, sakwinawir) – mogą hamować szlak metaboliczny CYP3A4 diazepamu, zwiększając ryzyko działania uspokajającego i depresji oddechowej. W związku z tym należy unikać jednoczesnego stosowania lub zmniejszyć dawkę diazepamu.¹⁷
• Azole (flukonazol, ketokonazol, worykonazol) – powodują wzrost stężenia benzodiazepin w osoczu w wyniku inhibicji szlaku metabolicznego CYP3A4 i/lub CYP2C19:
  • Flukonazol – jednoczesne podanie 400 mg pierwszego dnia i 200 mg drugiego dnia doprowadziło do 2,5-krotnego wzrostu AUC pojedynczej, doustnej dawki diazepamu (5 mg) oraz do wydłużenia okresu półtrwania z 31 do 73 godzin
  • Ketokonazol – może nasilać działanie diazepamu i zwiększać ryzyko senności
  • Worykonazol – badania wykazały, że podanie worykonazolu (400 mg dwa razy na dobę pierwszego dnia i 200 mg dwa razy na dobę drugiego dnia) doprowadziło do 2,2-krotnego wzrostu AUC diazepamu (5 mg) oraz do wydłużenia okresu półtrwania z 31 do 61 godzin

  W wyniku interakcji występuje wzrost ryzyka działań niepożądanych i toksyczności benzodiazepiny. Należy unikać jednoczesnego stosowania lub zmniejszyć dawkę diazepamu.¹⁸

• Fluwoksamina – hamuje aktywność CYP3A4 i CYP2C19, prowadząc do zahamowania oksydacyjnego metabolizmu diazepamu. Jednoczesne podawanie prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz wzrostu stężeń diazepamu w osoczu (AUC) o około 190%. Efekty obejmują senność, spadek sprawności psychoruchowej i zaburzenia pamięci. Najlepiej zastosować benzodiazepiny metabolizowane na szlaku innym niż oksydacyjny.¹⁹

Szczególna ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania – induktory

• Kortykosteroidy – przewlekłe stosowanie kortykosteroidów może nasilać metabolizm diazepamu z powodu indukcji izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 lub enzymów odpowiedzialnych za glukuronidację, co prowadzi do ograniczenia działania diazepamu.²⁰

Szczególna ostrożność w trakcie jednoczesnego stosowania – inhibitory

• Cymetydyna – hamuje metabolizm diazepamu w wątrobie, ograniczając jego klirens i wydłużając okres półtrwania. Badania wykazały, że cymetydyna (300 mg, 4 razy na dobę przez 2 tygodnie) zwiększała łączne stężenie diazepamu i jego czynnego metabolitu, desmetylodiazepamu, w osoczu o 57%, chociaż nie zaobserwowano wpływu na czas reakcji ani wyniki innych badań ruchowych i intelektualnych. Efektem jest nasilone działanie diazepamu i zwiększone ryzyko senności. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu.²¹
• Disulfiram – ogranicza metabolizm diazepamu, prowadząc do wydłużenia okresu półtrwania i wzrostu stężenia diazepamu w osoczu. Eliminacja N-desmetylometabolitów diazepamu ulega spowolnieniu, co może powodować wyraźne działanie uspokajające i podwyższone ryzyko działania hamującego OUN.²²
• Esomeprazol – hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 diazepamu. Jednoczesne podawanie prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i wzrostu stężeń diazepamu w osoczu (AUC) o około 80%. Efektem jest nasilenie działania diazepamu. Konieczne może być zmniejszenie dawki diazepamu.²³
• Fluoksetyna – hamuje metabolizm diazepamu przy udziale CYP2C19 i innych szlaków, prowadząc do wzrostu stężeń w osoczu i spadku klirensu diazepamu. Efektem jest nasilenie działania diazepamu. W razie jednoczesnego podawania należy prowadzić ścisłą obserwację.²⁴
• Sok grejpfrutowy – hamuje CYP3A4 i zwiększa stężenia diazepamu w osoczu. Cmax wzrasta 1,5-krotnie, a AUC – 3,2-krotnie, co może nasilić działanie diazepamu.²⁵
• Izoniazyd – hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 i CYP3A4 diazepamu. Podawanie jednocześnie z izoniazydem (90 mg dwa razy na dobę przez 3 dni) doprowadziło do wydłużenia okresu półtrwania diazepamu w fazie eliminacji oraz wzrostu stężenia diazepamu w osoczu (AUC) o 35%, nasilając jego działanie.²⁶
• Itrakonazol – powoduje wzrost stężenia diazepamu w osoczu w wyniku inhibicji szlaku metabolicznego CYP3A4. W badaniu z udziałem zdrowych uczestników, którym przez 4 dni podawano itrakonazol w dawce 200 mg na dobę, zaobserwowano około 15% wzrost AUC pojedynczej doustnej dawki diazepamu (5 mg), chociaż nie odnotowano klinicznie istotnych interakcji w testach sprawności psychoruchowej.²⁷
• Omeprazol – hamuje szlak metaboliczny CYP2C19 diazepamu, wydłużając okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji i podwyższając stężenia diazepamu w osoczu (AUC). Efekt ten występuje u osób z wydajnie metabolizującym izoenzymem CYP2C19, ale nie u osób z jego wolno metabolizującą odmianą. Może być konieczne zmniejszenie dawki diazepamu.²⁸
• Doustne środki antykoncepcyjne – hamują oksydacyjny metabolizm diazepamu, co prowadzi do nasilenia jego działania.²⁹

Inne interakcje

• Cyzapryd – przyspiesza wchłanianie diazepamu, co powoduje tymczasowe nasilenie działania uspokajającego diazepamu podawanego drogą doustną.³⁰
• Ketamina – ze względu na podobieństwo procesów oksydacyjnych, diazepam w sposób kompetencyjny hamuje metabolizm ketaminy. Premedykacja diazepamem prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania ketaminy i, w następstwie, do nasilenia działania uspokajającego.³¹
• Lewodopa – w kilku badaniach kazuistycznych jednoczesne stosowanie z diazepamem prowadziło do ograniczenia działania lewodopy. Mechanizm tej interakcji nie jest znany.³²
• Kwas walproinowy – wypiera diazepam z miejsc wiązania z albuminami osocza i hamuje jego metabolizm, co skutkuje wzrostem stężeń diazepamu w surowicy. Stosowanie diazepamu jednocześnie z kwasem walproinowym nasila ryzyko psychoz.³³

Wpływ diazepamu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

• Fenytoina – metabolizm fenytoiny może ulec nasileniu, osłabieniu bądź pozostać niezmieniony pod wpływem diazepamu, co jest nieprzewidywalne. Może to prowadzić do wzrostu lub spadku stężenia fenytoiny w surowicy. Po dodaniu lub odstawieniu diazepamu stężenia fenytoiny należy ściśle monitorować.³⁴
• Doustne środki antykoncepcyjne – diazepam może wywoływać krwawienia międzymiesiączkowe u kobiet stosujących doustne, złożone środki antykoncepcyjne. Mechanizm tej reakcji nie jest znany. Nie ma doniesień o pogorszeniu skuteczności antykoncepcji.³⁵

Interakcje diazepamu z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu i diazepamu jest bezwzględnie przeciwwskazane ze względu na addycyjne hamowanie ośrodkowego układu nerwowego, co prowadzi do nasilenia działania uspokajającego.³⁶

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii diazepamem może powodować następujące zagrożenia:

• Znaczne nasilenie działania uspokajającego, które może prowadzić do głębokiej sedacji
• Zwiększone ryzyko depresji oddechowej, co w skrajnych przypadkach może zagrażać życiu
• Nasilone zaburzenia koordynacji ruchowej i równowagi
• Znaczne upośledzenie funkcji poznawczych, w tym pamięci i koncentracji
• Zwiększone ryzyko upadków i urazów
• Możliwość wystąpienia nieprzewidywalnych reakcji behawioralnych
• Potencjalnie śmiertelne zahamowanie czynności układu oddechowego i krążenia

Ze względu na potencjalnie poważne konsekwencje, pacjenci powinni być wyraźnie poinformowani o całkowitym zakazie spożywania napojów alkoholowych podczas leczenia diazepamem. Nawet niewielkie ilości alkoholu mogą znacząco nasilić działanie leku i doprowadzić do niebezpiecznych powikłań.

Tabela interakcji diazepamu