Właściwości farmakokinetyczne
Diazepam Genoptim 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne diazepamu

Diazepam, benzodiazepina o działaniu uspokajającym, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, którym podlega substancja w organizmie człowieka, z uwzględnieniem specyficznych grup pacjentów.¹

Wchłanianie diazepamu

Diazepam charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenia w osoczu są osiągane stosunkowo szybko, w ciągu 30-90 minut po przyjęciu preparatu. Warto zauważyć, że obecność pokarmu znacząco wpływa na proces absorpcji leku.²

Posiłek o umiarkowanej zawartości tłuszczu powoduje opóźnienie oraz ograniczenie wchłaniania diazepamu. W porównaniu do podania na czczo (15 minut), obecność pokarmu wydłuża średni czas rozpoczęcia wchłaniania do około 45 minut. Dodatkowo znacząco wydłuża się czas niezbędny do osiągnięcia stężeń maksymalnych – z 1,25 godziny na czczo do około 2,5 godziny po posiłku.³

Przyjmowanie diazepamu z pokarmem prowadzi również do zmniejszenia parametrów ekspozycji na lek. Obserwuje się średni spadek wartości maksymalnego stężenia (Cmax) na poziomie 20% oraz zmniejszenie pola pod krzywą stężenia w czasie (AUC) o 27% (zakres od 15% do 50%) w porównaniu do podania na czczo.⁴

Dystrybucja diazepamu w organizmie

Po podaniu doustnym standardowej dawki 5 mg diazepamu, maksymalne stężenie w surowicy osiąga wartość około 176 ng/ml w czasie 0,5-1 godziny. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego następuje znaczący spadek stężenia w osoczu, który utrzymuje się przez kolejne 2-4 godziny.⁵

Charakterystyczną cechą diazepamu i jego metabolitów jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza. W przypadku samego diazepamu wiązanie to sięga 98%. Ta właściwość wpływa na biodostępność wolnej frakcji leku i jego działanie farmakologiczne.⁶

Diazepam wykazuje zdolność do przenikania przez istotne bariery biologiczne. Substancja wraz z metabolitami z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, co warunkuje jej działanie ośrodkowe. Ponadto diazepam przekracza barierę łożyskową i przenika do mleka kobiecego, osiągając w nim stężenia wynoszące około jednej dziesiątej wartości stężeń w osoczu matki.⁷

Objętość dystrybucji diazepamu w fazie stacjonarnej wynosi 0,8-1,0 l/kg masy ciała, co świadczy o znacznym rozprzestrzenianiu się leku w tkankach organizmu. Okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosi około 3 godziny.⁸

Metabolizm diazepamu

Diazepam podlega złożonym procesom biotransformacji w organizmie, których efektem jest powstanie kilku farmakologicznie czynnych metabolitów. Główne szlaki metaboliczne prowadzą do powstawania N-desmetylodiazepamu, temazepamu oraz oksazepamu.⁹

W przemianach oksydacyjnych diazepamu kluczową rolę odgrywają izoenzymy cytochromu P450, głównie CYP3A4 oraz CYP2C19. Te enzymy odpowiadają za początkowe etapy biotransformacji leku. Metabolity diazepamu – oksazepam i temazepam – ulegają dalszym przemianom poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym, co zwiększa ich hydrofilność i ułatwia wydalanie.¹⁰

Szczególnie istotny jest N-desmetylodiazepam (nordazepam), główny czynny metabolit, który charakteryzuje się długim okresem półtrwania wynoszącym 2-4 dni. Ta cecha ma znaczenie kliniczne, ponieważ przyczynia się do przedłużonego działania diazepamu.¹¹

Eliminacja diazepamu

Profil eliminacji diazepamu z organizmu ma charakter dwufazowy. Po początkowej, intensywnej fazie dystrybucji następuje znacznie dłuższa faza eliminacji końcowej. Okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i może wynosić do 48 godzin.¹²

Aktywny metabolit diazepamu, N-desmetylodiazepam, charakteryzuje się jeszcze dłuższym okresem półtrwania w końcowej fazie eliminacji, sięgającym nawet 100 godzin. Ta cecha wpływa na całkowity czas działania leku i możliwość jego kumulacji przy wielokrotnym podawaniu.¹³

Diazepam i jego metabolity są wydalane z organizmu głównie drogą nerkową, przede wszystkim w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym. Około 10% substancji jest eliminowane z kałem. Klirens diazepamu wynosi 20-30 ml/min.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ wieku na farmakokinetykę diazepamu

Parametry farmakokinetyczne diazepamu ulegają istotnym zmianom w zależności od wieku pacjenta. Okres półtrwania w fazie eliminacji ulega znacznemu wydłużeniu u noworodków oraz u pacjentów w podeszłym wieku.¹⁵

U pacjentów w podeszłym wieku okres półtrwania diazepamu znacząco się wydłuża i wynosi 70-100 godzin, co może przyczyniać się do nasilenia działania leku i zwiększenia ryzyka działań niepożądanych w tej grupie pacjentów.¹⁶

W populacji pediatrycznej obserwuje się zróżnicowane wartości okresu półtrwania w zależności od wieku dziecka:

• wcześniaki: 40-110 godzin¹⁷
• noworodki urodzone w terminie: około 30 godzin¹⁸
• niemowlęta do ukończenia 1. roku życia: około 10 godzin¹⁹
• dzieci powyżej 1. roku życia: około 20 godzin²⁰

Wpływ dysfunkcji narządów na farmakokinetykę

U pacjentów z chorobami wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania diazepamu w fazie eliminacji, co wynika z ograniczonej zdolności metabolizowania leku przez uszkodzony narząd.²¹

Interesująco, w przypadku niewydolności nerek okres półtrwania diazepamu nie ulega istotnym zmianom, pomimo że nerki stanowią główną drogę eliminacji leku i jego metabolitów. Może to wynikać z dużej objętości dystrybucji leku i wysokiego stopnia wiązania z białkami osocza.²²

Wpływ otyłości na farmakokinetykę diazepamu

U pacjentów z otyłością obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych diazepamu w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała. Badania wykazały, że po podawaniu 2 mg diazepamu na noc przez 30 dni, kumulacja leku u osób z nadwagą była opóźniona.²³

Okres półtrwania skumulowanego diazepamu u pacjentów z nadwagą uległ znacznemu wydłużeniu w porównaniu do osób o prawidłowej masie ciała (7,8 dnia vs 3,1 dnia). Podobnie wydłużeniu uległ okres półtrwania czynnego metabolitu, desmetylodiazepamu.²⁴

U pacjentów otyłych okres półtrwania diazepamu w fazie eliminacji z osocza może ulec znacznemu wydłużeniu, sięgając nawet 82 godzin. Zmiany te wynikają prawdopodobnie ze zwiększonej objętości dystrybucji leku u osób otyłych, ze względu na lipofilność diazepamu.²⁵

Konsekwencje kliniczne zmienionej farmakokinetyki diazepamu u pacjentów otyłych obejmują:

• konieczność znacznie dłuższego leczenia przed osiągnięciem maksymalnego efektu terapeutycznego podczas długotrwałej terapii²⁶
• przedłużone utrzymywanie się efektu terapeutycznego po zakończeniu leczenia²⁷
• dłuższe utrzymywanie się działań niepożądanych po zakończeniu terapii²⁸
• przedłużone występowanie objawów odstawienia po przerwaniu długotrwałego leczenia²⁹