Właściwości farmakodynamiczne
Demezon 4 mg

Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu

Deksametazon, substancja czynna leku Demezon, należy do grupy farmakoterapeutycznej glikokortykosteroidów (kod ATC: H02AB02). Jest to niefluorowany glikokortykosteroid wykazujący złożone działanie biologiczne, obejmujące efekty antyalergiczne, przeciwzapalne oraz stabilizujące błony komórkowe. Dodatkowo deksametazon wywiera istotny wpływ na procesy metaboliczne organizmu, w tym na metabolizm węglowodanów, białek i tłuszczów.¹

Siła działania w porównaniu do innych glikokortykosteroidów

Deksametazon charakteryzuje się wyjątkowo silnym działaniem glikokortykosteroidowym w porównaniu do innych preparatów z tej grupy. Wykazuje on 7,5-krotnie silniejsze działanie niż prednizolon i prednizon. Co więcej, w porównaniu do hydrokortyzonu, deksametazon jest aż 30 razy silniejszy. Istotnym aspektem profilu farmakodynamicznego deksametazonu jest brak działania mineralokortykosteroidowego, co odróżnia go od wielu innych kortykosteroidów.²

Mechanizm działania na poziomie komórkowym

Molekularny mechanizm działania deksametazonu, podobnie jak innych glikokortykosteroidów, polega na aktywacji transkrypcji genów zależnych od kortykosteroidów. Ta aktywacja prowadzi do wytworzenia wielokierunkowych efektów biologicznych, wśród których najważniejsze to działanie przeciwzapalne, immunosupresyjne oraz antyproliferacyjne. Działania te wynikają z różnorodnych procesów, w tym zmniejszonego powstawania, uwalniania i aktywności mediatorów zapalnych, a także hamowania czynności i migracji specyficznych komórek zapalnych. Glikokortykosteroidy hamują również wpływ uczulających limfocytów T i makrofagów na komórki docelowe, co stanowi istotny element ich działania przeciwzapalnego i immunomodulującego.³

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Należy zaznaczyć, że długotrwałe stosowanie glikokortykosteroidów, w tym deksametazonu, wiąże się z ryzykiem wystąpienia przejściowej niewydolności kory nadnerczy. Zahamowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza jest zależne od wielu czynników indywidualnych, co należy uwzględnić podczas planowania długotrwałej terapii deksametazonem.⁴

Skuteczność w leczeniu COVID-19

Właściwości farmakodynamiczne deksametazonu zostały szczegółowo zbadane w kontekście leczenia pacjentów z COVID-19 w ramach badania RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY). Jest to inicjowane przez badacza, randomizowane, kontrolowane, otwarte adaptacyjne badanie platformowe, które miało na celu ocenę efektów potencjalnego leczenia u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Badanie przeprowadzono w 176 szpitalach w Wielkiej Brytanii, co zapewniło reprezentatywną i obszerną próbę badawczą.⁵

Charakterystyka pacjentów w badaniu RECOVERY

W badaniu uczestniczyło łącznie 6425 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: grupy otrzymującej deksametazon (2104 pacjentów) oraz grupy otrzymującej standardową opiekę (4321 pacjentów). U 89% pacjentów potwierdzono laboratoryjnie infekcję SARS-CoV-2. W momencie randomizacji 16% pacjentów było poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub pozaustrojowej oksygenacji przezbłonowej, 60% otrzymywało wyłącznie tlen (z wentylacją nieinwazyjną lub bez niej), a u 24% pacjentów nie stosowano żadnego wspomagania oddychania.⁶

Średni wiek pacjentów wynosił 66,1 ± 15,7 lat, przy czym 36% stanowiły kobiety. Wśród uczestników badania występowały istotne choroby współistniejące: 24% pacjentów miało w wywiadzie cukrzycę, 27% choroby serca, a 21% przewlekłą chorobę płuc. Te dane demograficzne i kliniczne mają kluczowe znaczenie dla interpretacji wyników badania i ekstrapolacji ich na populację ogólną pacjentów z COVID-19.⁷

Pierwszorzędowy punkt końcowy

Głównym punktem końcowym badania była śmiertelność w ciągu 28 dni od randomizacji. W grupie leczonej deksametazonem odnotowano istotnie niższą śmiertelność (22,9%, tj. 482 z 2104 pacjentów) w porównaniu do grupy otrzymującej standardową opiekę medyczną (25,7%, tj. 1110 z 4321 pacjentów). Współczynnik częstości wyniósł 0,83, z 95% przedziałem ufności od 0,75 do 0,93, co wskazuje na statystycznie istotną różnicę (P<0,001).<sup data-drug="Demezon" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Śmiertelność w ciągu 28 dni była istotnie niższa w grupie otrzymującej deksametazon niż w grupie otrzymującej standardową opiekę medyczną, ze zgonami odnotowanymi odpowiednio u 482 z 2104 pacjentów (22,9%) i 1110 z 4321 pacjentów (25,7%) (wskaźnik częstości 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,75 do 0,93; P8

Szczegółowa analiza wykazała, że największą korzyść z leczenia deksametazonem odnieśli pacjenci wymagający najbardziej intensywnego wspomagania oddychania. Wśród pacjentów poddawanych inwazyjnej wentylacji mechanicznej częstość zgonów w grupie otrzymującej deksametazon wyniosła 29,3% w porównaniu do 41,4% w grupie standardowej opieki (wskaźnik częstości 0,64; 95% CI, 0,51 do 0,81). U pacjentów otrzymujących tlen, ale bez inwazyjnej wentylacji mechanicznej, częstość zgonów wyniosła 23,3% w grupie deksametazonu versus 26,2% w grupie standardowej opieki (wskaźnik częstości 0,82; 95% CI, 0,72 do 0,94).⁹

Co ciekawe, nie zaobserwowano wyraźnego pozytywnego wpływu deksametazonu na śmiertelność w podgrupie pacjentów, którzy w momencie randomizacji nie wymagali wspomagania oddychania. W tej podgrupie śmiertelność wyniosła 17,8% w grupie deksametazonu w porównaniu do 14,0% w grupie standardowej opieki (wskaźnik częstości 1,19; 95% CI, 0,91 do 1,55).¹⁰

Drugorzędowe punkty końcowe

Analiza drugorzędowych punktów końcowych wykazała dodatkowe korzyści ze stosowania deksametazonu. Pacjenci leczeni deksametazonem byli hospitalizowani krócej (mediana 12 dni) w porównaniu do pacjentów otrzymujących standardową opiekę medyczną (mediana 13 dni). Ponadto, pacjenci z grupy deksametazonu mieli większe prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala przy życiu w ciągu 28 dni od randomizacji (wskaźnik częstości 1,10; 95% CI, 1,03 do 1,17).¹¹

Analiza drugorzędowych punktów końcowych potwierdziła tendencję zaobserwowaną w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego. Największy pozytywny wpływ na prawdopodobieństwo wypisu ze szpitala w ciągu 28 dni odnotowano u pacjentów, którzy w momencie randomizacji byli poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej (wskaźnik częstości 1,48; 95% CI, 1,16 do 1,90). Nieco mniejszy, ale nadal istotny statystycznie efekt zaobserwowano w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie tlen (wskaźnik częstości 1,15; 95% CI, 1,06 do 1,24). Podobnie jak w przypadku pierwszorzędowego punktu końcowego, nie stwierdzono korzystnego wpływu deksametazonu u pacjentów, którzy w momencie randomizacji nie otrzymywali tlenoterapii (ryzyko względne 0,96; 95% CI, 0,85 do 1,08).¹²

Zestawienie wyników badania RECOVERY

* Wskaźniki częstości zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyników śmiertelności w ciągu 28 dni i wypisu ze szpitala. Współczynniki ryzyka zostały dostosowane do wieku w odniesieniu do wyniku zastosowania inwazyjnej wentylacji mechanicznej lub zgonu i jej elementów składowych.

† Z tej kategorii wykluczeni są pacjenci, którzy byli poddawani inwazyjnej wentylacji mechanicznej w trakcie randomizacji.

¹³

Bezpieczeństwo stosowania deksametazonu w COVID-19

W badaniu RECOVERY zidentyfikowano cztery ciężkie zdarzenia niepożądane (SAE – serious adverse event) związane z zastosowaniem deksametazonu. Były to: dwa przypadki hiperglikemii, jeden przypadek psychozy indukowanej steroidami oraz jeden przypadek krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Istotne jest to, że wszystkie te zdarzenia niepożądane ustąpiły, co wskazuje na względnie korzystny profil bezpieczeństwa deksametazonu w kontekście leczenia COVID-19.¹⁴

Analizy podgrup w badaniu RECOVERY

W ramach badania RECOVERY przeprowadzono szczegółowe analizy podgrup, które dostarczyły dodatkowych informacji na temat skuteczności deksametazonu u pacjentów z COVID-19. W szczególności, analizowano wpływ przydziału do grupy otrzymującej deksametazon na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od wieku i zastosowanego wspomagania oddychania w momencie randomizacji.¹⁵

Dodatkowo, oceniano wpływ deksametazonu na śmiertelność w ciągu 28 dni w zależności od zastosowanego wspomagania oddychania w momencie randomizacji oraz obecności jakiejkolwiek choroby przewlekłej w wywiadzie. Te analizy podgrup pozwoliły na zidentyfikowanie pacjentów, którzy mogą odnieść największe korzyści z leczenia deksametazonem, co ma istotne znaczenie dla optymalizacji terapii COVID-19.¹⁶