Właściwości farmakodynamiczne
Azithromycin ZIM 500 mg

Mechanizm działania azytromycyny

Azytromycyna to antybiotyk makrolidowy z grupy azalidów, różniący się chemicznie od erytromycyny. Jej cząsteczka powstała przez dodanie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Nazwa chemiczna substancji to 9-deoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyna A, o masie cząsteczkowej 749,0. ¹

Mechanizm działania azytromycyny opiera się na hamowaniu syntezy białek w komórkach bakteryjnych. Antybiotyk wiąże się specyficznie z podjednostką 50S rybosomu 23S RNA, blokując syntezę białek poprzez hamowanie procesu transpeptydacji/translokacji oraz poprzez hamowanie tworzenia podjednostki rybosomalnej 50S. ²

Wpływ na elektrofizjologię serca

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu z grupami równoległymi, obejmującym 116 zdrowych ochotników, analizowano wpływ azytromycyny na wydłużenie odstępu QTc. Uczestnicy otrzymywali chlorochinę (1000 mg) w monoterapii lub w skojarzeniu z azytromycyną (500 mg, 1000 mg lub 1500 mg raz na dobę). Zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie azytromycyny z chlorochiną wydłużało odstęp QTc w sposób zależny od dawki i stężenia. W porównaniu z monoterapią chlorochiną, maksymalne średnie wzrosty QTcF (przy 95% górnej granicy przedziału ufności) wynosiły odpowiednio: 5 (10) ms, 7 (12) ms i 9 (14) ms przy jednoczesnym podawaniu 500 mg, 1000 mg i 1500 mg azytromycyny. ³

Mechanizmy oporności na azytromycynę

Dwa najczęściej obserwowane mechanizmy oporności na antybiotyki makrolidowe, w tym azytromycynę, to:

• Modyfikacja miejsca docelowego – najczęściej poprzez metylację rybosomalnego RNA 23S
• Aktywne usuwanie antybiotyku z komórki bakteryjnej (pompy efflux)

Występowanie tych mechanizmów oporności różni się w zależności od gatunku bakterii. Nawet w obrębie tego samego gatunku częstość występowania oporności może być zróżnicowana geograficznie. ⁴

Modyfikacja miejsca docelowego

Najważniejszą modyfikacją rybosomalną warunkującą osłabienie wiązania makrolidów jest potranskrypcyjna dimetylacja adeniny w pozycji N6 w nukleotydzie A2058 (według systemu numeracji E. coli) rybosomalnego RNA 23S. Proces ten zachodzi poprzez metylazy kodowane przez geny erm (metylaza rybosomalna erytromycyny). ⁵

Zmiany rybosomalne zazwyczaj determinują oporność krzyżową (fenotyp MLSB) na inne klasy antybiotyków, których miejsca wiązania rybosomów pokrywają się z makrolidami, takie jak:

• Linkozaminy (w tym klindamycyna)
• Streptogramina B (w tym chinuprystyna, będąca składnikiem chinuprystyny-dalfoprystyny)

Różne geny erm występują w różnych gatunkach bakterii, szczególnie u paciorkowców i gronkowców. Na podatność na makrolidy mogą również wpływać rzadziej występujące mutacje w nukleotydach A2058 i A2059 oraz w innych pozycjach 23S rybosomalnego RNA, a także mutacje w rozległej podjednostce białka rybosomalnego L4 i L22. ⁶

Pompy efflux

Pompy efflux występują u wielu gatunków bakterii, w tym u bakterii Gram-ujemnych, takich jak Haemophilus influenzae, gdzie mogą samoistnie podwyższać wartość MIC (minimalne stężenie hamujące). U paciorkowców i enterokoków pompa efflux, która rozpoznaje elementy 14- i 15-członowe makrolidów (obejmujące odpowiednio erytromycynę i azytromycynę), jest kodowana przez geny mef(A). ⁷

Metodologia określania wrażliwości bakterii

Wrażliwość bakterii in vitro na azytromycynę można określać za pomocą:

• Metod rozcieńczania (oznaczanie MIC)
• Metod wrażliwości krążkowej

Zarówno CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), jak i EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) dostarczają kryteriów interpretacyjnych dla tych metod. ⁸

Na podstawie szeregu badań zaleca się przeprowadzanie oceny aktywności azytromycyny in vitro w temperaturze pokojowej, aby zapewnić fizjologiczne pH podłoża wzrostowego. Wysokie stężenia CO₂, regularnie stosowane do hodowli paciorkowców i bakterii beztlenowych, a niekiedy również innych gatunków, powodują obniżenie pH podłoża. Ma to bardzo niekorzystny wpływ na obserwowaną siłę działania azytromycyny w porównaniu z innymi makrolidami. ⁹

Wartości graniczne wrażliwości

Poniżej przedstawiono graniczne wartości wrażliwości typowych patogenów na azytromycynę według EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) (wersja 12.0, 2022-01-01): ¹⁰

Uwagi do interpretacji wartości granicznych: ¹¹

1. Erytromycynę można stosować do badania przesiewowego oporności na makrolidy u gronkowców. Izolaty sklasyfikowane jako ujemne w badaniu przesiewowym mogą być uznane za wrażliwe na azytromycynę, klarytromycynę i roksytromycynę. Izolaty sklasyfikowane jako dodatnie w badaniu przesiewowym powinny być badane pod kątem wrażliwości na poszczególne substancje lub zgłaszane jako oporne.
2. Erytromycynę można wykorzystać do określenia wrażliwości na azytromycynę.
3. Dowody kliniczne dotyczące skuteczności makrolidów w zakażeniach układu oddechowego wywołanych przez H. influenzae są sprzeczne ze względu na wysoki współczynnik samoistnego wyleczenia. Jeżeli konieczne jest przetestowanie makrolidu dla tego gatunku, do wykrywania szczepów z nabytą opornością należy zastosować epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF). ECOFF dla azytromycyny wynosi 4 mg/L.
4. Azytromycynę stosuje się zawsze w połączeniu z innym skutecznym produktem leczniczym. Do celów testowych, mających na celu wykrycie mechanizmów oporności nabytej, ECOFF wynosi 1 mg/L.

Wrażliwość mikroorganizmów na azytromycynę

Częstość występowania oporności nabytej wybranych gatunków bakterii może się różnić w zależności od lokalizacji geograficznej i zmieniać w czasie. Z tego względu niezbędne jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy występowanie oporności w danym regionie jest tak duże, że przydatność azytromycyny, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, budzi wątpliwości, zaleca się konsultację z ekspertem. ¹²

Patogeny, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej na azytromycynę, to te, u których odsetek oporności jest równy lub wynosi więcej niż 10% w co najmniej jednym kraju Unii Europejskiej. ¹³

Zakres działania przeciwbakteryjnego azytromycyny

Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat wrażliwości różnych mikroorganizmów na azytromycynę: ¹⁴

Gatunki zwykle wrażliwe na azytromycynę

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Corynebacterium diphteriae
• Streptococcus pneumoniae wrażliwe na erytromycynę i wrażliwe na penicylinę
• Streptococcus pyogenes (grupa A) wrażliwe na erytromycynę

Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

• Bordetella pertussis
• Escherichia coli-ETEC
• Escherichia coli-EAEC
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus ducreyi
• Legionella spp.
• Moraxella catarrhalis wrażliwe na erytromycynę i średniowrażliwe na erytromycynę
• Pasteurella multocida

Bakterie beztlenowe:

• Fusobacterium necrophorum
• Fusobacterium nucleatum
• Prevotella spp.
• Porphyromonas spp.
• Propionibacterium spp.

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia pneumoniae
• Chlamydia trachomatis
• Listeria spp.
• Kompleks Mycobacterium avium
• Mycoplasma pneumoniae
• Ureaplasma urealyticum

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę
• Staphylococcus spp. koagulazo-ujemne wrażliwe na metycylinę
• Streptococcus pneumoniae średniowrażliwe na penicylinę, oporne na penicylinę i średniowrażliwe na erytromycynę
• Streptococcus pyogenes średniowrażliwe na erytromycynę
• Streptococcus spp. grupa viridans średniowrażliwe na penicylinę

Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

• Moraxella catarrhalis oporne na erytromycynę

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp.

Gatunki oporne na azytromycynę

Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:

• Corynebacterium spp.
• Enterococcus spp.
• Staphylococcus MRSA, MRSE
• Streptococcus pneumoniae oporne na erytromycynę oraz oporne na penicylinę i erytromycynę
• Streptococcus pyogenes oporne na erytromycynę
• Streptococcus spp. grupa viridans oporne na penicylinę i oporne na erytromycynę

Bakterie Gram-ujemne tlenowe:

• Pseudomonas aeruginosa

Bakterie beztlenowe:

• Grupa Bacteroides fragilis

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Na podstawie analizy badań przeprowadzonych u pacjentów pediatrycznych ustalono, że stosowanie azytromycyny nie jest zalecane w leczeniu malarii ani w monoterapii, ani w skojarzeniu z produktami leczniczymi zawierającymi chlorochinę lub artemizyninę. Nie potwierdzono większej skuteczności azytromycyny w porównaniu z lekami przeciwmalarycznymi rekomendowanymi w leczeniu malarii niepowikłanej. ¹⁵