Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T

Immunoglobulina końska przeciw ludzkim limfocytom T (eATG) została poddana szeregowi badań przedklinicznych mających na celu ocenę jej bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Dane niekliniczne pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych, obejmujących toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz wpływ na płodność, nie ujawniły szczególnego zagrożenia dla człowieka. ¹

Badania toksyczności

Przeprowadzone badania toksyczności po podaniu wielokrotnym wykazały akceptowalny profil bezpieczeństwa eATG przy dawkach zbliżonych do stosowanych w warunkach klinicznych. Konwencjonalne badania farmakologiczne nie wskazały na istotne ryzyko przy stosowaniu tego produktu leczniczego. ²

Badania genotoksyczności

Wyniki badań genotoksyczności nie wykazały potencjału mutagennego immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T, co potwierdza bezpieczeństwo preparatu pod względem ryzyka uszkodzeń materiału genetycznego. ³

Wpływ na płodność

Badania dotyczące wpływu na płodność nie wykazały negatywnego oddziaływania immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T na zdolności reprodukcyjne. ⁴

Badania rakotwórczości

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono długoterminowych badań oceniających potencjał rakotwórczy immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T. ⁵

Wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy

Nie przeprowadzono specyficznych badań oceniających wpływ eATG na rozwój przed- i pourodzeniowy. ⁶

Wpływ na przebieg ciąży w badaniach przedklinicznych

Badania przedkliniczne dotyczące stosowania immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T w czasie ciąży zostały przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, dostarczając istotnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania w tym okresie.

Badania na szczurach

W badaniach przeprowadzonych na szczurach nie zaobserwowano działania embriotoksycznego, fetotoksycznego ani teratogennego po podaniu dawek immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T zbliżonych do dawek stosowanych u ludzi. Te wyniki sugerują brak bezpośredniego negatywnego wpływu na rozwój płodu szczura. ⁷

Badania na małpach

Wyniki badań na małpach wykazały istotne różnice w porównaniu do badań na szczurach. W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję u małp, immunoglobulina końska przeciw ludzkim limfocytom T wykazywała działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne. Należy jednak podkreślić, że działania te były obserwowane przy jednoczesnym występowaniu toksyczności matczynej. ⁸

Zależność dawka-efekt w badaniach na małpach przedstawiała się następująco:

Szczegółowa analiza wyników badań wykazała, że do zgonu płodów dochodziło u ciężarnych samic, którym podawano produkt leczniczy w pierwszym etapie organogenezy. Natomiast nie obserwowano tego efektu u ciężarnych samic testowanych w drugim etapie organogenezy. ⁹

Mechanizm toksyczności w badaniach na małpach

Istotnym aspektem interpretacji wyników badań na małpach jest zidentyfikowany mechanizm toksyczności. Zgony ciężarnych samic i płodów przypisywano występującej u tych samic niedokrwistości spowodowanej obecnością antygenu krwinek czerwonych, który nie występuje u ludzi. Z tego względu obserwowana toksyczność nie jest uważana za istotną dla rozwoju płodu ludzkiego i nie powinna stanowić bezpośredniego zagrożenia dla kobiet ciężarnych. ¹⁰

Przenikanie do mleka matki w badaniach przedklinicznych

Przeprowadzono również badania mające na celu ocenę potencjalnego przenikania immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T do mleka matki. Badania wykonano na karmiących samicach makaków krabożernych w okresie laktacji. Nie wykryto obecności produktu leczniczego Atgam w mleku tych zwierząt powyżej granicy oznaczalności stosowanej metody analitycznej. ¹¹ Wynik ten sugeruje, że ryzyko ekspozycji niemowląt karmionych piersią na immunoglobulinę końską przeciw ludzkim limfocytom T jest minimalne.

Znaczenie wyników badań przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Całość danych przedklinicznych wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa immunoglobuliny końskiej przeciw ludzkim limfocytom T. Badania nie ujawniły istotnego ryzyka genotoksyczności ani negatywnego wpływu na płodność. Obserwowana w badaniach na małpach toksyczność w okresie ciąży była związana z mechanizmem specyficznym dla tego gatunku, nieistotnym dla ludzi. Brak wykrywalnego przenikania do mleka matki w badaniach na makakami krabożernymi sugeruje niskie ryzyko ekspozycji niemowląt karmionych piersią. ¹²