Właściwości farmakokinetyczne
Astorid 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne torasemidu

Właściwości farmakokinetyczne leku Astorid (torasemid 10 mg) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem danych dostępnych dla zdrowych ochotników oraz pacjentów ze specjalnymi populacjami.¹

Wchłanianie

Torasemid po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 1-2 godzin od momentu przyjęcia leku.²

Biodostępność torasemidu jest wysoka i wynosi około 80-90%, co świadczy o jego dobrym wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Przy założeniu całkowitego wchłaniania, efekt pierwszego przejścia przez wątrobę wynosi maksymalnie 10-20%, co oznacza, że większość dawki dociera do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.³

Interesujące są wyniki badań dotyczących wpływu pokarmu na wchłanianie torasemidu. W dwóch przeprowadzonych badaniach wykazano, że spożywanie pokarmu podczas przyjmowania leku wpływa na kinetykę wchłaniania – zmniejsza współczynnik wchłaniania zależny od czasu, co objawia się niższymi wartościami maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) oraz wydłużeniem czasu potrzebnego do osiągnięcia stężenia maksymalnego (tmax). Jednakże istotne jest, że całkowite wchłanianie torasemidu nie ulega zmniejszeniu przez spożywanie pokarmu.⁴

Dystrybucja

Wiązanie z białkami osocza jest niezwykle wysokie dla torasemidu i wynosi ponad 99%, co świadczy o bardzo ograniczonej frakcji wolnej leku dostępnej do filtracji kłębuszkowej. Również metabolity torasemidu charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – metabolity M1, M3 i M5 wiążą się odpowiednio w 86%, 95% i 97%.⁵

Pozorna objętość dystrybucji (Vz) torasemidu wynosi 16 L, co wskazuje na jego ograniczoną dystrybucję do tkanek organizmu i pozostawanie głównie w przestrzeni naczyniowej.⁶

Metabolizm

Torasemid u ludzi ulega przekształceniu do trzech głównych metabolitów oznaczanych jako M1, M3 i M5. Dane nie wskazują na istnienie innych metabolitów u człowieka.⁷

Procesy biotransformacji torasemidu przebiegają następująco:

• Metabolity M1 i M5 powstają poprzez stopniowe utlenianie grupy metylowej pierścienia fenylowego do kwasu karboksylowego⁸
• Metabolit M3 powstaje poprzez hydroksylację pierścienia⁹

Warto zaznaczyć, że metabolity M2 i M4, których obecność stwierdzono w badaniach na zwierzętach, nie występują u człowieka.¹⁰

Kinetyka leku i jego metabolitów ma charakter liniowy – oznacza to, że maksymalne stężenie w surowicy i pole powierzchni pod krzywą stężenia w surowicy (AUC) rosną proporcjonalnie do podanej dawki torasemidu.¹¹

Eliminacja

Okres półtrwania (t1/2) torasemidu i jego metabolitów u zdrowych osób wynosi 3-4 godziny.¹²

Klirens całkowity torasemidu wynosi około 40 mL/min, natomiast klirens nerkowy stanowi około 10 mL/min, co sugeruje, że eliminacja zachodzi głównie drogą pozanerkową.¹³

Eliminacja torasemidu zachodzi dwutorowo – poprzez metabolizm wątrobowy oraz wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej i jej metabolitów.¹⁴

U zdrowych ochotników około 80% podanej dawki zostaje wydalone z moczem w postaci torasemidu i jego metabolitów w następujących proporcjach:

• Torasemid w postaci niezmienionej – około 24%¹⁵
• Metabolit M1 – około 12%¹⁶
• Metabolit M3 – około 3%¹⁷
• Metabolit M5 – około 41%¹⁸

Z punktu widzenia aktywności farmakologicznej warto podkreślić, że główny metabolit M5 nie posiada działania moczopędnego. Natomiast metabolity M1 i M3 wykazują pewną aktywność farmakodynamiczną – odpowiadają za około 10% całkowitego działania moczopędnego.¹⁹

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:

• Klirens całkowity torasemidu pozostaje niezmieniony²⁰
• Okres półtrwania eliminacji torasemidu pozostaje niezmieniony²¹
• Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitów M3 i M5 ulega wydłużeniu²²

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pomimo tych zmian działanie farmakodynamiczne torasemidu pozostaje niezmienione, a czas działania nie zależy od stopnia niewydolności nerek.²³

W przypadku stosowania metod nerkozastępczych należy pamiętać, że torasemid i jego metabolity są tylko w niewielkim stopniu usuwane podczas hemodializy i hemofiltracji.²⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się niewielkie wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji zarówno torasemidu, jak i jego metabolitu M5. Jednakże ilości wydalane z moczem są zbliżone do obserwowanych u osób zdrowych.²⁵

Pacjenci z niewydolnością serca

Podobnie jak w przypadku zaburzeń czynności wątroby, u pacjentów z niewydolnością serca występuje nieznaczne wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji torasemidu i metabolitu M5. Ilości wydalane z moczem pozostają zbliżone do wartości u osób zdrowych.²⁶

Podsumowując charakterystykę farmakokinetyczną w populacjach specjalnych, nie należy oczekiwać wystąpienia kumulacji torasemidu i jego metabolitów w organizmie, pomimo opisanych powyżej zmian w parametrach farmakokinetycznych.²⁷