Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl, substancja czynna leku Arprenessa, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i jest klasyfikowany pod kodem ATC: C09AA04. Dostępny jest w dawkach 5 mg oraz 10 mg w postaci tabletek.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl działa poprzez hamowanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), który odpowiada za przekształcanie angiotensyny I w angiotensynę II. Enzym ten, będący egzopeptydazą, nie tylko uczestniczy w konwersji angiotensyny I do naczyniokurczącej angiotensyny II, ale także powoduje degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie aktywności ACE prowadzi do:

• Zmniejszenia stężenia angiotensyny II w osoczu
• Zwiększenia aktywności reninowej osocza (poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny)
• Zmniejszenia wydzielania aldosteronu
• Zwiększenia aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy (i przez to aktywacji układu prostaglandyn)³

Istotnym jest fakt, że peryndopryl wywiera swoje działanie farmakologiczne poprzez aktywny metabolit – peryndoprylat. Pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego aktywność ACE w badaniach in vitro.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe

Peryndopryl wykazuje skuteczność terapeutyczną we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego (łagodnym, umiarkowanym i ciężkim), obniżając zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej lub stojącej).⁵

Główne efekty hemodynamiczne peryndoprylu obejmują:

• Zmniejszenie oporu obwodowego prowadzące do obniżenia ciśnienia tętniczego
• Zwiększenie przepływu obwodowego bez wpływu na częstość pracy serca
• Zwiększenie przepływu krwi przez nerki, przy jednoczesnym zachowaniu filtracji kłębuszkowej (GFR) na niezmienionym poziomie⁶

Profil działania przeciwnadciśnieniowego charakteryzuje się:

• Maksymalnym efektem hipotensyjnym występującym po 4-6 godzinach od podania pojedynczej dawki
• Utrzymywaniem się działania przez pełne 24 godziny
• Zachowaniem 87-100% maksymalnego działania nawet w chwili najniższego stężenia leku
• Szybkim początkiem działania z normalizacją ciśnienia u pacjentów odpowiadających na leczenie w ciągu miesiąca terapii
• Trwałym efektem leczniczym bez rozwoju tachyfilaksji⁷

Dodatkowe korzystne efekty naczyniowe peryndoprylu obejmują:

• Zmniejszenie przerostu lewej komory serca
• Poprawę elastyczności dużych tętnic
• Zmniejszenie stosunku grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach⁸

W terapii skojarzonej, peryndopryl wykazuje synergistyczne działanie addycyjne z tiazydowymi lekami moczopędnymi. Dodatkowo, przy stosowaniu takiego połączenia, zmniejsza się ryzyko wystąpienia hipokaliemii wywołanej lekami moczopędnymi.⁹

Działanie w niewydolności serca

W przypadku pacjentów z niewydolnością serca, peryndopryl zmniejsza obciążenie mięśnia sercowego poprzez redukcję obciążenia następczego i wstępnego.¹⁰

Badania kliniczne u pacjentów z niewydolnością serca wykazały następujące efekty hemodynamiczne:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego¹¹

Co istotne, po pierwszym podaniu dawki 2,5 mg peryndoprylu z argininą u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością serca, nie zaobserwowano objawów znaczącego obniżenia ciśnienia tętniczego w porównaniu z grupą placebo.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badanie kliniczne EUROPA – pacjenci ze stabilną chorobą wieńcową

Wieloośrodkowe, międzynarodowe badanie EUROPA było randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniem z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które trwało 4 lata i objęło 12 218 pacjentów powyżej 18 roku życia z potwierdzoną chorobą wieńcową, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca.¹³

Charakterystyka populacji badanej:

• 90% pacjentów przebyło zawał mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzację naczyń wieńcowych
• Większość pacjentów otrzymywała standardową terapię obejmującą leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki¹⁴

Głównym kryterium oceny skuteczności było złożone z: śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończonych zgonem zawałów mięśnia sercowego i/lub zatrzymań akcji serca zakończonych skuteczną resuscytacją.¹⁵

Wyniki badania wykazały, że leczenie peryndoprylem w dawce 8 mg z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało:

• Znamienne zmniejszenie częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p <0,001)<sup data-drug="Arprenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Leczenie z zastosowaniem 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne z 10 mg peryndoprylu z argininą) raz na dobę, spowodowało znamienne zmniejszenie całkowitej częstości występowania pierwszorzędowego punku końcowego o 1,9% (względne zmniejszenie ryzyka o 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p 16
• W podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacją w wywiadzie, obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p <0,001)<sup data-drug="Arprenessa" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U pacjentów z zawałem mięśnia sercowego i (lub) rewaskularyzacją w wywiadzie, w porównaniu do placebo obserwowano bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%, co odpowiada zmniejszeniu względnemu (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p 17

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że nie określono w pełni bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności peryndoprylu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat.¹⁸

Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne, które objęło 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku 2-15 lat ze współczynnikiem przesączania kłębuszkowego >30 ml/min/1,73 m². Charakterystyka badania:

• Pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc.
• Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego
• Maksymalna zastosowana dawka wynosiła 0,135 mg/kg mc./dobę
• 59 pacjentów ukończyło 3-miesięczny okres badania
• 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania (obserwacja przez co najmniej 24 miesiące, średni okres badania: 44 miesiące) ^{30 ml/min/1,73 m2, pacjenci otrzymywali peryndopryl w średniej dawce 0,07 mg/kg mc. Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego do maksymalnej dawki 0,135 mg/kg mc./dobę. 59 pacjentów ukończyło okres 3 miesięcy badania, a 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania, tj. było obserwowanych przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania: 44 miesiące).”>19}

Obserwowane wyniki:

• Skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stałe od włączenia do ostatniej oceny u pacjentów uprzednio leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi
• U pacjentów uprzednio nieleczonych nastąpiło obniżenie ciśnienia
• Ponad 75% dzieci osiągnęło wartości skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny
• Profil bezpieczeństwa był zgodny z dotychczas znanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu²⁰

Dane dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dwa istotne badania kliniczne dostarczyły kluczowych informacji na temat jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z innymi lekami blokującymi układ RAAS:

• Badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) – obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych
• Badanie VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – przeprowadzone u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową²¹

Wyniki tych badań wykazały:

• Brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej
• Zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią²²

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne między poszczególnymi lekami z tych grup, wyniki te uznaje się za istotne dla wszystkich inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Dodatkowym istotnym badaniem było ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), zaprojektowane w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁴

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na:

• Zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren
• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w porównaniu do grupy placebo
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek)²⁵