Właściwości farmakokinetyczne
Apo-Doperil 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Apo-Doperil

Poniższa analiza przedstawia szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych donepezylu chlorowodorku, substancji czynnej zawartej w preparacie Apo-Doperil (tabletki powlekane 5 mg i 10 mg). Omówiono kluczowe procesy farmakokinetyczne, ze szczególnym uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku.¹

Wchłanianie donepezylu

Po podaniu doustnym donepezyl chlorowodorek osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 3-4 godzinach. Istotną właściwością farmakokinetyczną donepezylu jest proporcjonalność parametrów farmakokinetycznych względem dawki – stężenie leku w osoczu oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.²

Donepezyl charakteryzuje się długim końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin. Ta cecha ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ umożliwia stosowanie leku w schemacie dawkowania raz na dobę. Przy regularnym podawaniu pojedynczych dawek dobowych dochodzi do stopniowego osiągania stężenia w stanie stacjonarnym.³

Stan równowagi stężenia występuje po około 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu stanu równowagi, zarówno stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu, jak i związane z nim działanie farmakodynamiczne wykazują jedynie nieznaczne wahania w ciągu doby.⁴

Spożywanie pokarmu nie wpływa istotnie na proces wchłaniania donepezylu, co daje elastyczność w zakresie przyjmowania leku względem posiłków.⁵

Dystrybucja donepezylu

Donepezyl charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 95%. Nie zostało dotychczas ustalone, w jakim stopniu jego aktywny metabolit 6-O-demetylodonepezylu wiąże się z białkami osocza. Brak jest również szczegółowych danych dotyczących dystrybucji donepezylu chlorowodorku do poszczególnych tkanek organizmu.⁶

Badania z wykorzystaniem donepezylu znakowanego izotopem 14C wykazały, że po podaniu jednorazowej dawki 5 mg zdrowym ochotnikom płci męskiej, około 28% radioaktywności pozostało nieodzyskane po 240 godzinach od podania. Wynik ten sugeruje, że donepezyl i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez dłuższy czas, przekraczający 10 dni.⁷

Biotransformacja donepezylu

Donepezyl chlorowodorek podlega procesom biotransformacji przy udziale enzymów cytochromu P450. W wyniku tych procesów powstaje szereg metabolitów, z których nie wszystkie zostały w pełni zidentyfikowane. Lek jest wydalany z moczem zarówno w postaci niezmienionej, jak i w formie metabolitów.⁸

Po podaniu jednorazowej dawki 5 mg donepezylu chlorowodorku znakowanego izotopem 14C, radioaktywność, wyrażona jako procent podanej dawki, występowała w osoczu głównie w następujących formach:⁹

• Niezmieniony donepezyl chlorowodorek – 30% radioaktywności
• 6-O-demetylodonepezylu – 11% radioaktywności (jest to jedyny czynny metabolit o aktywności farmakologicznej zbliżonej do związku macierzystego)
• cis-N-tlenek donepezylu – 9% radioaktywności
• 5-O-demetylodonepezylu – 7% radioaktywności
• Produkt sprzężenia 5-O-demetylodonepezylu z kwasem glukuronowym – 3% radioaktywności

Eliminacja donepezylu

Główną drogą eliminacji donepezylu jest biotransformacja wątrobowa i wydalanie z moczem. Badania z zastosowaniem znakowanego radioaktywnie donepezylu wykazały, że około 57% radioaktywności podanej dawki wykryto w moczu, z czego 17% stanowił niezmieniony donepezyl chlorowodorek. Około 14,5% radioaktywności stwierdzono w kale.¹⁰

Nie wykazano krążenia jelitowo-wątrobowego donepezylu chlorowodorku i/lub jakiegokolwiek z jego metabolitów.¹¹

Zgodnie z okresem półtrwania wynoszącym około 70 godzin, stężenie donepezylu chlorowodorku w osoczu zmniejsza się stopniowo.¹²

Wpływ czynników demograficznych i klinicznych na farmakokinetykę

Czynniki demograficzne takie jak płeć, rasa czy palenie tytoniu nie wywierają klinicznie istotnego wpływu na stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu.¹³

Brak jest szczegółowych badań farmakokinetycznych donepezylu chlorowodorku u osób w podeszłym wieku, pacjentów z otępieniem w chorobie Alzheimera lub z otępieniem naczyniopochodnym. Jednak dostępne dane wskazują, że średnie stężenia donepezylu chlorowodorku w osoczu u tych pacjentów są bardzo zbliżone do stężeń obserwowanych u młodych, zdrowych ochotników.¹⁴

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby obserwowano zwiększone stężenia donepezylu w osoczu w stanie równowagi. Badania wykazały, że w tej grupie pacjentów średnia wartość AUC była większa o 48%, a średnie Cmax o 39% w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Dane te mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być brane pod uwagę przy ustalaniu dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

Podsumowanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych