Właściwości farmakodynamiczne mizoprostolu

Mizoprostol, substancja czynna produktu leczniczego Angusta (25 mikrogramów, tabletki), należy do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki ginekologiczne, leki nasilające skurcz macicy, prostaglandyny (kod ATC: G02AD06). Właściwości farmakodynamiczne tego związku determinują jego zastosowanie kliniczne w indukcji porodu i mechanizm działania na organizm pacjentki.¹

Mechanizm działania

Mizoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1 (PGE1), związku naturalnie występującego w organizmie, który wykazuje zdolność do pobudzania skurczów macicy. Badania wykazały, że prostaglandyny zarówno z grupy F, jak i E zwiększają aktywność kolagenazy w fibroblastach szyjki macicy, co zostało potwierdzone w warunkach in vitro na modelu króliczym. Ponadto, związki te wykazują zdolność do indukowania dojrzewania szyjki macicy oraz wywoływania skurczów macicy w warunkach in vivo. Te właśnie działania farmakodynamiczne stanowią podstawowy mechanizm klinicznego działania produktu leczniczego Angusta.²

Należy zaznaczyć, że analogi prostaglandyny E wywierają również inne działania farmakologiczne, które obejmują:

• rozkurcz mięśni oskrzeli i tchawicy,
• zwiększenie wydzielania śluzu,
• zmniejszenie wydzielania kwasu solnego i pepsyny w żołądku,
• zwiększenie przepływu krwi w nerkach,
• zwiększenie stężenia hormonu adrenokortykotropowego i prolaktyny we krwi krążącej.

Wymienione efekty farmakodynamiczne nie mają istotnego znaczenia klinicznego przy krótkotrwałym stosowaniu produktu Angusta w ramach indukcji porodu.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Schemat dawkowania: 25 μg co 2 godziny

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania mizoprostolu w dawce 25 μg podawanego co 2 godziny drogą doustną pochodzą z metaanalizy czterech badań klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 637 kobiet. W badaniach tych mizoprostol porównywano z następującymi lekami:⁴

• oksytocyna: 2 badania obejmujące 169 pacjentek
• dinoproston: 2 badania (w tym jedno z podwójnie ślepą próbą) obejmujące 468 kobiet (z czego 365 uczestniczyło w badaniu z podwójnie ślepą próbą)

W trzech badaniach, obejmujących 596 kobiet, głównym kryterium włączenia była ciąża donoszona. W jednym badaniu, obejmującym 41 pacjentek, głównym kryterium kwalifikacji była ciąża donoszona z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych (PROM, ang. premature rupture of membranes).⁵

Kluczowe badanie z dawkowaniem 25 μg

Badanie Dodd 2006, uznane za kluczowe, było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w postaci dinoprostonu w formie żelu dopochwowego. W badaniu uczestniczyło 365 pacjentek w grupie mizoprostolu i 376 w grupie dinoprostonu. Do badania zakwalifikowano kobiety spełniające następujące kryteria: ^{36 tygodni + 6 dni), pojedynczych, z główkowym położeniem płodu, bez powikłań, z punktacją w skali Bishopa 6}

• ciąża donoszona (>36 tygodni + 6 dni)
• ciąża pojedyncza
• główkowe położenie płodu
• brak powikłań
• punktacja w skali Bishopa <7

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi w badaniu były: brak porodu drogami natury w ciągu 24 godzin, nadmierna stymulacja macicy ze zmianami tętna płodu (FHR) oraz poród przez cesarskie cięcie.⁷

Analiza wyników nie wykazała istotnych statystycznie różnic między mizoprostolem podawanym doustnie a dinoprostonem stosowanym dopochwowo w odniesieniu do częstości przypadków braku porodu drogami natury w ciągu 24 godzin: 168/365 (46,0%) w grupie mizoprostolu w porównaniu do 155/376 (41,2%) w grupie dinoprostonu (ryzyko względne 1,12, 95% przedział ufności 0,95 do 1,32, p = 0,154).⁸

W grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie zaobserwowano mniejsze, choć nieistotne statystycznie, ryzyko wystąpienia takich punktów końcowych jak nadmierna stymulacja macicy ze zmianami tętna płodu, porodu przez cesarskie cięcie oraz niskiej punktacji w skali Apgar. Co istotne, stwierdzono znamienne statystycznie zmniejszenie ryzyka nadmiernej stymulacji macicy bez zmian tętna u płodu w grupie kobiet leczonych doustnym mizoprostolem. Nie stwierdzono natomiast różnic w odniesieniu do drugorzędowych punktów końcowych, takich jak pH krwi pępowinowej i utrata krwi.⁹

Schemat dawkowania: 50 μg co 4 godziny

Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania mizoprostolu w dawce 50 μg podawanego co 4 godziny drogą doustną pochodzą z metaanalizy 23 badań klinicznych, w których uczestniczyło łącznie 2515 kobiet. W badaniach tych mizoprostol porównywano z różnymi komparatorami:¹⁰

• placebo: 3 badania (w tym 2 z podwójnie ślepą próbą) obejmujące 247 kobiet (97 w badaniach z podwójnie ślepą próbą)
• oksytocyna: 2 badania obejmujące 91 kobiet
• dinoproston: 3 badania obejmujące 155 kobiet
• mizoprostol stosowany dopochwowo: 10 badań (w tym 3 z podwójnie ślepą próbą) obejmujących 867 kobiet (215 w badaniach z podwójnie ślepą próbą)
• inne leki porównawcze: 5 badań (w tym 1 z podwójnie ślepą próbą) obejmujących 1155 kobiet (32 w badaniu z podwójnie ślepą próbą)

We wszystkich trzech badaniach kontrolowanych placebo głównym kryterium włączenia było przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PROM).¹¹

W badaniach porównawczych z oksytocyną, w jednym przypadku (55 kobiet) głównym kryterium włączenia było przedwczesne pęknięcie błon płodowych, natomiast w drugim badaniu (36 kobiet) – ciąża donoszona.¹²

Wszystkie trzy badania porównawcze z dinoprostonem (podawanym dopochwowo lub doszyjkowo) były badaniami otwartymi. W jednym badaniu (31 kobiet) głównym kryterium włączenia było przedwczesne pęknięcie błon płodowych, natomiast w pozostałych dwóch badaniach (124 kobiety) – ciąża donoszona.¹³

Spośród 10 badań porównawczych z mizoprostolem stosowanym dopochwowo, 3 były badaniami z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (215 kobiet). W jednym badaniu z podwójnie ślepą próbą (51 kobiet) głównym kryterium włączenia było przedwczesne pęknięcie błon płodowych, podczas gdy w pozostałych dwóch badaniach (164 kobiety) – ciąża donoszona. Pozostałe 7 badań było badaniami otwartymi, a głównym kryterium włączenia była ciąża donoszona (652 kobiety).¹⁴

W 5 dodatkowych badaniach (1155 kobiet) przeprowadzono porównanie z mizoprostolem w dostosowanej dawce doustnej, z mizoprostolem podawanym doustnie w większej dawce, z leczeniem skojarzonym oksytocyną z prostaglandyną E (PGE) w żelu oraz z zastosowaniem cewnika Foley’a. Badania te miały charakter wspierający w ocenie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego.¹⁵

Kluczowe badania z dawkowaniem 50 μg

Za kluczowe uznano dwa badania kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby: Bennett 1998 i Levy 2007.¹⁶

Badanie Bennett 1998

Było to randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie w postaci mizoprostolu stosowanego dopochwowo (104 pacjentki otrzymujące mizoprostol doustnie i 102 pacjentki otrzymujące mizoprostol dopochwowo), w którym porównywano mizoprostol podawany doustnie z mizoprostolem stosowanym dopochwowo w dawce 50 μg co 4 godziny. Do badania włączono kobiety w ciąży donoszonej, u których nie doszło do pęknięcia błon płodowych. Pacjentki stratyfikowano według niskiego (<7) lub wysokiego (≥7) wyniku punktacji w skali Bishopa.<sup data-drug="Angusta" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie Bennett 1998 było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (mizoprostol stosowany dopochwowo) (N = 104/102), w którym porównywano mizoprostol podawany doustnie z mizoprostolem stosowanym dopochwowo w dawce 50 μg co 4 godziny u kobiet w ciąży donoszonej, u których nie doszło do pęknięcia błon płodowych. W badaniu stratyfikowano pacjentki według niskiego (17

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas od indukcji do urodzenia drogami natury. Innymi ocenianymi punktami końcowymi były:¹⁸

• częstość występowania nadmiernej aktywności skurczowej macicy prowadzącej do zaburzeń tętna u płodu (FHR)
• zachorowalność u noworodków (oceniana na podstawie analizy równowagi kwasowo-zasadowej we krwi pępowinowej i oceny zamartwicy płodu zgodnie z kryteriami ACOG)
• poród przez cesarskie cięcie
• działania niepożądane ze strony układu pokarmowego u matki
• ogólne zadowolenie pacjentek

Wyniki badania wykazały, że czas od indukcji porodu do urodzenia drogami natury był istotnie statystycznie krótszy po zastosowaniu mizoprostolu dopochwowo w porównaniu do mizoprostolu podawanego doustnie (14,1 godziny vs 17,9 godzin, p = 0,004).¹⁹

W odniesieniu do pozostałych punktów końcowych, w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie stwierdzono mniejsze (choć nieistotne statystycznie) ryzyko nadmiernej stymulacji macicy z zaburzeniami tętna u płodu oraz porodu przez cesarskie cięcie. Ryzyko nadmiernej stymulacji macicy bez zmian tętna u płodu było również nieistotnie statystycznie mniejsze w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie.²⁰

Badanie Levy 2007

Było to badanie z podwójnie ślepą próbą (64 pacjentki w grupie mizoprostolu i 66 w grupie placebo), w którym porównywano mizoprostol podawany w dawce 50 μg co 4 godziny z placebo u kobiet z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych (PROM). Głównym punktem końcowym był poród drogami natury w ciągu 24 godzin od PROM.²¹

Wyniki badania wykazały, że czas do urodzenia drogami natury był istotnie statystycznie krótszy po zastosowaniu mizoprostolu doustnie w porównaniu z placebo, przy nieznacznie (nieistotnie statystycznie) zwiększonej częstości występowania nadmiernej stymulacji macicy. W przypadku innych punktów końcowych w zakresie bezpieczeństwa, takich jak ryzyko cesarskiego cięcia, w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie było ono mniejsze (choć nieistotne statystycznie). Warto podkreślić, że u żadnego noworodka wynik punktacji w skali Apgar nie był mniejszy niż 7 punktów w 5. minucie po porodzie.²²

Dodatkowe badania potwierdzające bezpieczeństwo i skuteczność

Badanie kliniczne AZ-201 dostarcza dodatkowych danych potwierdzających bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Angusta w celu indukcji porodu.²³

Stosowanie produktu u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Angusta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w indukcji akcji porodowej, co jest zgodne z informacjami na temat stosowania leku w tej grupie wiekowej przedstawionymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.²⁴