Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anesteloc 40 mg 40 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa stosowania pantoprazolu

Kompleksowa ocena bezpieczeństwa przedklinicznego leku Anesteloc 40 mg, zawierającego jako substancję czynną pantoprazol w postaci pantoprazolu sodowego półtorawodnego, opiera się na szeregu badań nieklinicznych obejmujących standardowe testy farmakologiczne, badania toksyczności po wielokrotnym podaniu, badania genotoksyczności oraz potencjału rakotwórczego. Dodatkowo przeprowadzono badania wpływu leku na reprodukcję oraz ocenę przenikania przez barierę łożyskową.¹

Badania farmakologiczne i toksykologiczne podstawowe

Konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności pantoprazolu nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. Jest to istotna informacja stanowiąca podstawę do określenia profilu bezpieczeństwa substancji czynnej.²

Badania potencjału rakotwórczego

W dwuletnich badaniach potencjału rakotwórczego pantoprazolu przeprowadzonych na szczurach zaobserwowano występowanie nowotworów neuroendokrynnych. Dodatkowo u tych zwierząt stwierdzono brodawczaki komórek nabłonka płaskiego w przedżołądku. Mechanizm powstawania rakowiaków żołądka indukowanych przez podstawione benzoimidazole (do których należy pantoprazol) został dokładnie zbadany. Ustalono, że jest to reakcja wtórna wynikająca ze znacznie zwiększonych stężeń hormonu gastryny w surowicy krwi szczurów podczas długotrwałego leczenia dużymi dawkami pantoprazolu.³

W trakcie dwuletnich badań oceny rakotwórczości zaobserwowano również zwiększoną liczbę przypadków guzów wątroby u szczurów oraz samic myszy. Zjawisko to wytłumaczono szybkim metabolizmem pantoprazolu w wątrobie tych zwierząt.⁴

U szczurów, którym podawano pantoprazol w najwyższych dawkach (200 mg/kg masy ciała), stwierdzono niewielkie zwiększenie częstości występowania zmian nowotworowych w tarczycy. Powstawanie tych nowotworów jest związane ze zmianami w metabolizmie tyroksyny w wątrobie szczurów, wywołanymi przez pantoprazol. Ponieważ dawki terapeutyczne stosowane u ludzi są znacząco mniejsze, nie przewiduje się występowania działań niepożądanych ze strony gruczołu tarczowego u pacjentów.⁵

Badania wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa

W badaniu oceniającym wpływ pantoprazolu na reprodukcję u szczurów w okresie około-poporodowym, przeprowadzonym w celu oceny rozwoju kości, zaobserwowano oznaki toksyczności u potomstwa przy ekspozycji (Cmax) odpowiadającej około 2-krotności ekspozycji klinicznej występującej u ludzi. Obserwowane objawy toksyczności obejmowały:

• Zwiększoną śmiertelność
• Niższą średnią masę ciała
• Niższy średni przyrost masy ciała
• Zmniejszony wzrost kości

Istotnym jest, że po zakończeniu fazy rekonwalescencji parametry kostne były podobne we wszystkich badanych grupach, a masy ciała również wykazywały tendencję do normalizacji, co wskazuje na odwracalność tych efektów. Zwiększona śmiertelność występowała jedynie u młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki (w wieku do 21 dni), co odpowiada w przybliżeniu wiekowi niemowląt do 2 lat. Znaczenie tej obserwacji dla populacji pediatrycznej nie zostało jednoznacznie określone.⁶

Warto zauważyć, że we wcześniejszym badaniu u szczurów w okresie okołoporodowym, przy podawaniu nieco mniejszych dawek, nie wykazano żadnych działań niepożądanych po podaniu dawki 3 mg/kg masy ciała w porównaniu do niskiej dawki 5 mg/kg masy ciała zastosowanej w późniejszym badaniu.⁷

Badania płodności i potencjału teratogennego

Przeprowadzone badania nie wykazały negatywnego wpływu pantoprazolu na płodność zwierząt doświadczalnych. Nie stwierdzono również działania teratogennego substancji, co jest istotną informacją w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku w populacji kobiet w wieku rozrodczym.⁸

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania przenikania przez barierę łożyskową przeprowadzone u szczurów wykazały zwiększone przenikanie pantoprazolu do krążenia płodowego w zaawansowanej ciąży. W konsekwencji stężenie pantoprazolu u płodu jest zwiększone krótko przed porodem. Jest to istotna informacja, którą należy wziąć pod uwagę rozważając podawanie leku kobietom w ciąży, szczególnie w późnym jej okresie.⁹

Implikacje kliniczne danych przedklinicznych

Dane uzyskane w badaniach przedklinicznych pantoprazolu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa stosowania leku Anesteloc 40 mg u ludzi. Profil bezpieczeństwa w badaniach nieklinicznych jest zadowalający, a obserwowane zjawiska niepożądane występowały głównie przy ekspozycjach znacznie przewyższających maksymalne ekspozycje u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Obserwowane zmiany nowotworowe u zwierząt doświadczalnych są związane ze specyficznymi mechanizmami metabolicznymi występującymi u gryzoni, które mają ograniczone znaczenie w kontekście stosowania leku u ludzi.¹⁰

Szczególną uwagę należy zwrócić na możliwe stosowanie leku u kobiet w ciąży, zwłaszcza w jej zaawansowanym stadium, ze względu na stwierdzone zwiększone przenikanie pantoprazolu przez barierę łożyskową w późnej ciąży u szczurów. Należy również zachować ostrożność rozważając podawanie leku u małych dzieci, biorąc pod uwagę obserwacje zwiększonej śmiertelności młodych szczurów przed zakończeniem karmienia mlekiem matki, choć znaczenie kliniczne tej obserwacji nie zostało jednoznacznie określone.¹¹