Infekcja parwowirusowa
Patofizjologia i mechanizm
Parwowirusy, w tym parwowirus B19 (B19V) u ludzi oraz canine parvovirus (CPV) u psów, to małe wirusy DNA o wysokim tropizmie do komórek szybko dzielących się, takich jak prekursory erytroidalne w szpiku kostnym. B19V wykorzystuje receptor antygenu P (globozyd) oraz koreceptory, takie jak integryna α5β1 i autoantygen Ku80, co umożliwia zakażenie różnych tkanek i wywoływanie objawów wielonarządowych. Replikacja wirusa odbywa się w fazie S cyklu komórkowego, inicjowana przez białko NS1, które indukuje apoptozę i uszkodzenia DNA. U ludzi infekcja prowadzi do przejściowej retikulocytopenii, a u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną może wywołać przełom aplastyczny. Mechanizmy immunologiczne, w tym formowanie kompleksów immunologicznych i autoimmunizacja, odgrywają kluczową rolę w patogenezie, manifestując się wysypką rumieniową i artropatią. Przewlekłe zakażenia obserwuje się u pacjentów z niedoborami odporności, co może skutkować ciężką niedokrwistością wymagającą transfuzji.
Patogeneza infekcji parwowirusowej – mechanizm
Parwowirusy to małe, bezotoczkowe wirusy zawierające pojedynczą nić DNA, które wywołują szereg chorób zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Infekcja parwowirusowa B19 (B19V) u ludzi oraz canine parvovirus (CPV) u psów stanowią najlepiej poznane przykłady zakażeń parwowirusowych o istotnym znaczeniu klinicznym. Zrozumienie mechanizmów patogenezy tych infekcji jest kluczowe dla opracowania skutecznych strategii leczenia i zapobiegania.12
Droga zakażenia i wniknięcie wirusa
Parwowirus B19 przenoszony jest najczęściej drogą kropelkową przez wydzieliny z dróg oddechowych. Wirus może być wykrywany w wydzielinach z gardła przez około 5 dni, począwszy od tygodnia po zakażeniu. Transmisja przez krew jest również możliwa, co potwierdzono po transfuzjach krwi pełnej lub czynnika VIII. W przypadku psów, CPV przenosi się głównie drogą fekalno-oralną, a wirus może przetrwać w środowisku przez długi czas, co znacznie ułatwia jego rozprzestrzenianie.123
Po wniknięciu do organizmu, parwowirusy wchodzą do komórek poprzez endocytozę. W przypadku CPV u psów, początkowa replikacja wirusa zachodzi w tkance limfoidalnej jamy ustnej i gardła, po czym następuje faza wiremii i rozprzestrzenienie wirusa drogą krwi do innych tkanek. U ludzi B19V przedostaje się do krwiobiegu, gdzie może zainfekować docelowe komórki – prekursory erytroidalne w szpiku kostnym.12
Tropizm komórkowy i receptory wirusowe
Parwowirus B19 wykazuje unikalny tropizm do prekursorowych komórek erytroidalnych u ludzi. Wirus wymaga do wejścia do komórki receptora antygenu P grupy krwi (znanego również jako globozyd). Rzadkie osoby nieposiadające antygenu P są odporne na zakażenie parwowirusem B19. Antygen P występuje nie tylko na komórkach linii erytroidalnej, ale także na śródbłonku naczyniowym, miocytach płodu i niektórych komórkach megakariocytarnych.123
Dodatkowo, parwowirus B19 posiada wiele koreceptorów, które są szeroko rozpowszechnione w ludzkich tkankach, co tłumaczy jego zdolność do wywoływania objawów wielonarządowych. Wirus wykorzystuje integrynę α5β1 oraz autoantygen Ku80 jako koreceptory, co rozszerza spektrum komórek, które może zainfekować.1
W przypadku CPV, wirus wykorzystuje receptor transferryny do wniknięcia do komórek o wysokiej aktywności mitotycznej, takich jak komórki krypt jelitowych, grasicy, węzłów chłonnych i szpiku kostnego. Ta specyficzność tłumaczy charakterystyczne objawy kliniczne infekcji u psów.12
Mechanizm replikacji
Po wniknięciu do komórki gospodarza, genom parwowirusa dostaje się do jądra komórkowego, gdzie oczekuje na fazę replikacji komórki. Istotne jest, że parwowirusy nie mają zdolności do indukcji fazy S cyklu komórkowego, dlatego muszą czekać aż komórka gospodarza samodzielnie wejdzie w fazę replikacji DNA. To sprawia, że populacje komórek szybko dzielących się, takie jak komórki płodowe, stanowią doskonałe środowisko dla parwowirusów.1
Replikacja genomu parwowirusów odbywa się poprzez mechanizm replikacji toczącego się spinacza (rolling hairpin replication), który jest jednokierunkową formą replikacji DNA opartą na przemieszczaniu nici. Proces ten inicjowany jest przez białko niestrukturalne NS1. Replikacja rozpoczyna się, gdy NS1 wiąże się i nacina miejsce początku replikacji w cząsteczce dupleksowego DNA na końcu jednej spinki. Nacięcie uwalnia koniec 3′ naciętej nici jako wolną grupę hydroksylową (-OH), która służy jako starter syntezy DNA, podczas gdy NS1 pozostaje przyłączone do końca 5′.12
Ta naprzemienność replikacji od końca do końca wytwarza konkatemery zawierające wiele kopii genomu. NS1 okresowo nacina tę cząsteczkę i poprzez kombinację rozwiązania terminalnego oraz rozwiązania połączeń, pojedyncze nici genomu są wycinane z konkatemeru.1
Patofizjologia zakażenia
Manifestacja klinicznie jawnej choroby po zakażeniu parwowirusem zależy od dwóch współdziałających czynników: czasu przeżycia krążących erytrocytów u gospodarza oraz odpowiedzi immunologicznej na wirusa.1
Patogeneza związana z zakażeniem komórek erytroidalnych
Parwowirus B19 replikuje się w prekursorowych komórkach erytroidalnych, powodując ich lizę i przejściową utratę wszystkich prekursorów erytrocytów w szpiku kostnym. U hematologicznie prawidłowych gospodarzy prowadzi to do przejściowej retikulocytopenii bez znaczącego spadku liczby krążących erytrocytów. Jednak u pacjentów z niedokrwistością hemolityczną czas życia erytrocytów jest znacznie krótszy niż normalnie, więc utrata prekursorów erytroidalnych w szpiku prowadzi do szybkiego spadku populacji krążących erytrocytów i rozwoju przełomu aplastycznego.12
Podczas wiremii liczba retikulocytów spada do niewykrywalnych wartości, odbudowując się po 7-10 dniach. Równocześnie występuje spadek liczby erytrocytów, a także limfocytów, granulocytów i płytek krwi. Pojawiający się w surowicy w drugim tygodniu po inokulacji przeciwciała IgM swoiste dla parwowirusa B19 odpowiadają za oczyszczenie wiremii. W trzecim tygodniu pojawiają się przeciwciała IgG, a także wysypka rumieniowa i artropatia.123
Mechanizmy immunopatogenetyczne
Istotną rolę w patogenezie infekcji parwowirusowej odgrywają mechanizmy immunologiczne. Pojawienie się wysypki związanej z rumieniem zakaźnym i artropatią odpowiada powstawaniu przeciwciał IgG i występuje po oczyszczeniu wiremii. Wskazuje to, że te objawy są wynikiem formowania się kompleksów immunologicznych, a nie bezpośredniego działania wirusa.12
Wśród udokumentowanych mechanizmów związanych z autoimmunizacją wywołaną przez B19V są: mimikra molekularna, indukowana przez B19V apoptoza prowadząca do aktywacji limfocytów T przez autoantygeny oraz aktywność fosfolipazy A2 regionu VP1u wirusa B19V, która może przyczyniać się do stanu zapalnego i chorób autoimmunologicznych przez produkcję leukotrienów, prostaglandyn i produktów rozszczepienia zdolnych do indukowania przeciwciał antyfosfolipidowych.1
W przypadku przewlekłego zakażenia parwowirusem B19, ciałka apoptotyczne (ApoBods) indukowane przez białko niestrukturalne NS1 wirusa mogą uczestniczyć w niszczeniu tolerancji immunologicznej. Nieskuteczna fagocytoza ciałek apoptotycznych wywołanych przez wirusa może umożliwić uwolnienie białek wirusowych i autoantgenów, które uczestniczą w załamaniu tolerancji immunologicznej.1
Zakażenie wielonarządowe
Parwowirus B19 może powodować objawy wielonarządowe dzięki szerokiej ekspresji i dystrybucji receptora Gb4Cer, który wiąże się z B19V. Infekcja komórek śródbłonka naczyniowego przez B19V powoduje śródbłonkowe zapalenie i uszkodzenia naczyniowe, a także nasilenie zależne od przeciwciał, co umożliwia B19V wywoływanie chorób wielonarządowych.12
Efekty toksyczne są wywierane przez kilka białek wirusowych B19V na różne typy komórek ludzkich. Przetrwała infekcja B19V w komórkach erytroidalnych, a także w komórkach linii nieerytroidalnej i innych tkankach organizmu, takich jak komórki śródbłonka mięśnia sercowego, jest kolejnym ważnym mechanizmem wirulencji B19V w powstawaniu chorób wielu tkanek i narządów.1
Liczne doniesienia wskazują na B19V jako nowy wirus kardiotropowy, który może często powodować ostre zapalne zapalenie mięśnia sercowego (iMC), prowadzące do kardiomiopatii rozstrzeniowej (DCM). B19V został zgłoszony jako zakaźny dla śródmiąższowych komórek śródbłonka tętniczek lub wenul, co może upośledzać mikrokrążenie komórek mięśnia sercowego, a także z powodu penetracji komórek zapalnych do mięśnia sercowego, może powodować dysfunkcję komór i wtórną martwicę miocytów.1
Choroby nerek związane z B19V zostały opisane w różnych sytuacjach klinicznych z zmianami patologicznymi, takimi jak ostra mikroangiopatia zakrzepowa, ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszków nerkowych lub zapaść kłębuszkowa, poinfekcyjne kłębuszkowe zapalenie nerek, rozplemowe śródnaczyniowe kłębuszkowe zapalenie nerek i niedokrwistość u biorców przeszczepu nerki.1
Zakażenie wątroby przez B19V zostało opisane jako możliwy czynnik przyczynowy zapalenia wątroby lub zapalenia wątroby z niedokrwistością, a nawet ostrej niewydolności wątroby, na podstawie znalezienia DNA B19V w tkance wątroby u dzieci z piorunującą niewydolnością wątroby i niedokrwistością aplastyczną.1
Przegląd systematyczny dotyczący neurologicznego zaangażowania infekcji związanych z B19V obejmował 129 pacjentów, z których 79 (61,2%) miało objawy ze strony ośrodkowego układu nerwowego, 41 (31,8%) miało objawy ze strony obwodowego układu nerwowego, a dziewięciu (7%) miało zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego – większość jednak miała zapalenie mózgu.1
Zakażenie płodu
Choroba płodu rozwija się, gdy wirus przekracza łożysko i ustanawia zakażenie w prekursorach erytroidalnych płodu i miocytach serca. Ponieważ płód nie może wytworzyć odpowiedniej odpowiedzi immunologicznej, zakażenie B19V staje się przewlekłe i prowadzi do aplazji erytroidalnej i niedokrwistości, z konsekwentną utratą płodu we wczesnej ciąży oraz obrzękiem płodu i martwymi urodzeniami po zakażeniu w późniejszej ciąży.1
B19V może zakazić komórki miokardium płodu, które wykazują ekspresję antygenu P, co może wyjaśniać niektóre bezpośrednie skutki miokardium obserwowane w zakażeniu płodu.1
Mechanizm patogenetyczny oddziaływania wirusa na płód jest związany z tropizmem tkankowym wirusa, który może zainfekować komórki łożyska, ponieważ antygen P (globozyd), który jest głównym receptorem dla B19V, znajduje się na powierzchniach komórek trofoblastu i kosmków łożyska. Ponadto, specyficzne zmiany zapalne mogą prowadzić do dysfunkcji łożyska i niekorzystnego wyniku ciąży nawet przy braku zakażenia płodu.1
Zakażenie przewlekłe i powikłania
Chroniczne zakażenie B19V związane z przewlekłą niedokrwistością występowało sporadycznie u pacjentów z niedoborem odporności cierpiących na białaczkę lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS). U osób z niedoborem odporności, które nie mogą wytworzyć wykrywalnej odpowiedzi immunologicznej, wirus może pozostać zakaźny przez dłuższy okres, z mierzalnymi poziomami wirusa utrzymującymi się w ich organizmie.12
Przewlekłe zakażenie parwowirusem B19 szpiku kostnego zostało opisane u gospodarzy z niedoborem odporności. Może to prowadzić do ciężkiej, przedłużonej lub nawracającej niedokrwistości, która może wymagać transfuzji czerwonych krwinek.1
W przypadku psów, badania sugerują, że psy, które przeżyły infekcję CPV, mają znacznie wyższe ryzyko (iloraz szans = 5,33) rozwoju przewlekłej choroby żołądkowo-jelitowej. Poważne zniszczenie bariery jelitowej może prowadzić do wyższego ryzyka chorób immunologicznych w późniejszym życiu.12
Potencjalne przyczyny, dla których przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe mogą występować po zakażeniu CPV, to sama infekcja CPV oraz leczenie zapalenia jelita wywołanego przez parwowirusa antybiotykami. Zniszczona bariera jelitowa nie tylko umożliwia bakteriom translokację do krwiobiegu, ale także hamuje fizjologiczny rozwój tolerancji doustnej, umożliwiając penetrację makrocząsteczek. Postuluje się, że załamanie tolerancji doustnej może prowadzić do nadwrażliwości pokarmowej, i to może stanowić jeden z głównych mechanizmów rozwoju przewlekłej biegunki u psów po zakażeniu CPV.1
Białka wirusowe a patogeneza
Mechanizmy molekularne patogeniczności obejmują białka VP1u i NS1 parwowirusa B19, które powodują cytotoksyczność komórkową i apoptozę poprzez szlaki kaspaz 3 i 9 lub za pośrednictwem mimikry molekularnej związanej z układem odpornościowym z kilkoma znanymi ludzkimi autoantgenami, takimi jak kolagen II, kardiolipina, keratyna, zasadowe białko mieliny oraz glikoprotein błony płytek IIb i IIIa.1
Efekty patogenne zostały powiązane z białkiem VP1u wirusa B19, które staje się dostępne po przyłączeniu do receptora globozydowego i może wiązać się z innymi komórkami.1
Białko niestrukturalne NS1 parwowirusa B19, które jest helikazą nadrodziny 3 (SF3), wywołuje uszkodzenie DNA prowadzące do apoptozy komórkowej. Ciałka apoptotyczne (ApoBods) indukowane przez NS1 wirusa B19 zostały oczyszczone i scharakteryzowane. Uważa się, że rozprzestrzenianie epitopów i epitopy kryptyczne są kluczowymi mechanizmami aktywacji reakcji immunologicznych prowadzących do autoimmunizacji.1
W przypadku CPV, białko niestrukturalne NS1 odgrywa kluczową rolę w procesie zakaźnym. NS1 wykorzystuje maszynerię replikacyjną i transkrypcyjną komórki gospodarza, wykorzystując dwie domeny wiążące DNA do regulacji replikacji genomu wirusowego i aktywacji promotora P38. Ponadto NS1 indukuje zatrzymanie translacji gospodarza poprzez hamowanie fosforylacji mTOR, co osłabia odpowiedź immunologiczną gospodarza i przyczynia się do efektów patogennych.1
Dodatkowo, inwazja CPV może aktywować szlaki apoptotyczne komórki gospodarza, w tym szlaki wewnętrzne i zewnętrzne. Badania wykazały, że nadekspresja NS1 jest ściśle związana z zatrzymaniem cyklu komórkowego w fazie G1, prowadząc do depolaryzacji mitochondriów, uwolnienia cytochromu C, aktywacji kaspazy-9 i akumulacji poziomów reaktywnych form tlenu (ROS).1
Podsumowanie
Infekcja parwowirusowa obejmuje złożone mechanizmy patogenetyczne, które zależą od interakcji między wirusem a gospodarzem. Tropizm komórkowy wirusa, mechanizmy replikacji, zdolność do wywołania odpowiedzi immunologicznej oraz bezpośrednie efekty cytotoksyczne białek wirusowych przyczyniają się wspólnie do różnorodnych manifestacji klinicznych obserwowanych w zakażeniach parwowirusowych.12
Zrozumienie tych mechanizmów ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych strategii leczenia i zapobiegania, w tym szczepionek i terapii antywirusowych. Obecne badania koncentrują się na pogłębieniu wiedzy na temat cyklu życiowego wirusa, jego oddziaływania na komórki gospodarza, mechanizmów patogenetycznych i interakcji z układem odpornościowym, co może prowadzić do lepszego zarządzania infekcjami i rozwoju bardziej specyficznych i skutecznych strategii antywirusowych.1
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.