Właściwości farmakokinetyczne
Tamsulosyna

Właściwości farmakokinetyczne tamsulosyny

Tamsulosyna jest substancją czynną o dokładnie zbadanych właściwościach farmakokinetycznych, których szczegółowa charakterystyka stanowi istotną część kompleksowej wiedzy na temat jej zastosowania klinicznego. Poniższy opis przedstawia szczegółową analizę procesów farmakokinetycznych tamsulosyny u pacjentów, ze szczególnym uwzględnieniem jej wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji.¹

Wchłanianie

Tamsulosyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego oraz niemal całkowitą biodostępnością. Wchłanianie substancji ulega zmniejszeniu i spowolnieniu, gdy lek jest przyjmowany bezpośrednio po posiłku.²³ Aby zapewnić porównywalny i stały stopień wchłaniania, zaleca się przyjmowanie tamsulosyny zawsze po tym samym posiłku (np. po śniadaniu).⁴

Farmakokinetyka tamsulosyny ma charakter liniowy, co oznacza, że wzrost stężenia w osoczu jest proporcjonalny do podanej dawki.⁵⁶

Maksymalne stężenie tamsulosyny w osoczu (Cmax) po podaniu pojedynczej dawki po posiłku występuje po około 6 godzinach.⁷⁸ Stan stacjonarny osiągany jest w piątym dniu stosowania leku w dawkach wielokrotnych.⁹ W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie (Cmax) jest o około 2/3 wyższe niż po podaniu pojedynczej dawki.¹⁰ Chociaż obserwacje te dotyczą głównie pacjentów w podeszłym wieku, należy oczekiwać podobnych zależności także u młodszych pacjentów.¹¹

W przypadku postaci o przedłużonym uwalnianiu (tabletki OCAS – Oral Controlled Absorption System), tamsulosyna zapewnia stałe, powolne uwalnianie, dzięki czemu odpowiednie stężenie w osoczu, z niewielkimi wahaniami, utrzymuje się przez 24 godziny.¹² Dla tej postaci leku, na czczo wchłanianiu ulega około 57% podanej dawki.¹³

Wpływ posiłków na wchłanianie tamsulosyny zależy od postaci farmaceutycznej leku oraz zawartości tłuszczu w posiłku. W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu, niskotłuszczowe posiłki nie wpływają istotnie na farmakokinetykę tamsulosyny, natomiast wysokotłuszczowe posiłki mogą znacząco zwiększać jej wchłanianie. Spożycie tłustego posiłku może zwiększyć wchłanianie tamsulosyny o 64% (AUC) i nawet o 149% (Cmax) w porównaniu do stanu na czczo.¹⁴¹⁵

Istotną cechą farmakokinetyki tamsulosyny jest bardzo duża zmienność międzyosobnicza stężeń w osoczu, zarówno po podaniu pojedynczej dawki, jak i po wielokrotnym podaniu.¹⁶¹⁷

Dystrybucja

Dystrybucja tamsulosyny w organizmie charakteryzuje się kilkoma istotnymi właściwościami. U człowieka tamsulosyna wiąże się z białkami osocza w ponad 99%, głównie z alfa1-kwaśną glikoproteiną.¹⁸¹⁹ Objętość dystrybucji jest stosunkowo niewielka i wynosi około 0,2 l/kg masy ciała.²⁰ Mała objętość dystrybucji wskazuje na ograniczone przenikanie tamsulosyny do tkanek, co jest istotne z punktu widzenia jej działania farmakologicznego na receptory zlokalizowane w układzie moczowym.

Metabolizm

Tamsulosyna jest metabolizowana głównie w wątrobie. Cechuje się ona niewielkim efektem pierwszego przejścia i jest powoli metabolizowana, co sprawia, że większość substancji występuje w osoczu w postaci niezmienionej.²¹²²

Wyniki badań in vitro wskazują, że w metabolizmie tamsulosyny biorą udział głównie izoenzymy cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu także inne izoenzymy CYP.²³²⁴ Zahamowanie tych enzymów CYP3A4 i CYP2D6 uczestniczących w metabolizmie tamsulosyny może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek.²⁵

Badania na modelach zwierzęcych (szczury) wykazały, że tamsulosyna powodowała tylko nieznaczną indukcję mikrosomalnych enzymów wątrobowych, co sugeruje niskie ryzyko interakcji związanych z indukcją enzymów.²⁶

Istotnym aspektem metabolizmu tamsulosyny jest niska aktywność farmakologiczna jej metabolitów. Żaden z metabolitów nie wykazuje większej aktywności niż substancja macierzysta.²⁷²⁸

Eliminacja

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem.²⁹ Ilość niezmienionej substancji wydalana z moczem stanowi około 9% podanej dawki w przypadku form o zmodyfikowanym uwalnianiu (kapsułki)³⁰, natomiast w przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu (OCAS) odsetek ten wynosi około 4-6%.³¹

Okres półtrwania tamsulosyny w fazie eliminacji zależy od postaci farmaceutycznej oraz stanu klinicznego. Po podaniu pojedynczej dawki tamsulosyny po posiłku okres półtrwania wynosi około 10 godzin, natomiast w stanie stacjonarnym wydłuża się do około 13 godzin w przypadku kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu.³²³³ W przypadku tabletek o przedłużonym uwalnianiu (OCAS) okres półtrwania jest dłuższy i wynosi około 19 godzin po podaniu pojedynczej dawki oraz około 15 godzin w stanie stacjonarnym.³⁴³⁵

Parametry farmakokinetyczne w formie tabletki OCAS

Tamsulosyna w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu OCAS (Oral Controlled Absorption System) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które różnią się od tradycyjnych form kapsułkowych. System OCAS wykorzystuje niejonową matrycę żelową, która zapewnia powolne i kontrolowane uwalnianie tamsulosyny przez 24 godziny.³⁶

W przypadku tej postaci leku, minimalne stężenie tamsulosyny w osoczu stanowi około 40% stężenia maksymalnego, zarówno w warunkach na czczo, jak i po posiłku, co zapewnia stabilniejsze stężenie leku w ciągu doby.³⁷³⁸ Taka charakterystyka farmakokinetyczna sprzyja utrzymywaniu terapeutycznych stężeń leku przez całą dobę, co może potencjalnie wpływać na skuteczność i profil działań niepożądanych.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dostępne dane wskazują na pewne różnice w farmakokinetyce tamsulosyny u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami. Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) oraz jej okresu półtrwania wskazuje, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny może być nieco wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku.³⁹

Klirens tamsulosyny zmniejsza się z wiekiem, co powoduje u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat.⁴⁰ Ta różnica może być związana ze zmianami w metabolizmie leku i/lub w wiązaniu z białkami osocza, w szczególności z alfa1-kwaśną glikoproteiną, której stężenie może ulegać zmianom z wiekiem.

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę tamsulosyny był badany u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek. Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych (30 ≤ klirens kreatyniny < 70 ml/min/1,73 m²) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynności nerek z parametrami u zdrowych ochotników (klirens kreatyniny > 90 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Beplasot" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30< klirens kreatyniny <70 ml/min/1,73 m2 pc.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny 90 ml/min/1,73 m2 pc.).”>41

Chociaż zaobserwowano zmiany w całkowitym stężeniu tamsulosyny w osoczu, które były skutkiem zmiany powinowactwa do alfa1-kwaśnej glikoproteiny, stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku oraz jej faktyczny klirens pozostawały względnie stałe.⁴² Dlatego pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają dostosowania dawkowania tamsulosyny.⁴³

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki tamsulosyny u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Solitombo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 44

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tamsulosyny badano porównując parametry farmakokinetyczne u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) i u zdrowych ochotników.⁴⁵

Zmianie uległo całkowite stężenie tamsulosyny w osoczu, co było skutkiem zmiany powinowactwa do alfa1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniło się znacząco, a jedynie nieznacznie (o około 32%) zmienił się faktyczny klirens niezwiązanej tamsulosyny.⁴⁶ W związku z tym, pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku.⁴⁷

Nie przeprowadzono badań tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.⁴⁸

Farmakokinetyka skojarzeń tamsulosyny

Tamsulosyna jest często stosowana w preparatach złożonych, szczególnie w połączeniu z dutasterydem lub solifenacyną. Badania wykazały specyficzne właściwości farmakokinetyczne tych połączeń.

Tamsulosyna z dutasterydem

W przypadku połączenia tamsulosyny z dutasterydem wykazano biorównoważność pomiędzy preparatem złożonym a jednoczesnym stosowaniem obu substancji w osobnych kapsułkach.⁴⁹ Badania biorównoważności po podaniu pojedynczej dawki w stanach na czczo i po posiłku wykazały 30% zmniejszenie Cmax tamsulosyny zawartej w preparacie złożonym w przypadku podawania po posiłku w porównaniu z zastosowaniem na czczo. Pokarm nie ma natomiast wpływu na AUC tamsulosyny.⁵⁰

Tamsulosyna z solifenacyną

W przypadku połączenia tamsulosyny z solifenacyną, badania względnej biodostępności po podaniu wielokrotnym wykazały, że ekspozycja na oba składniki po podaniu preparatu złożonego była porównywalna do tej, jaką obserwowano po jednoczesnym podaniu oddzielnie tabletek solifenacyny i tabletek tamsulosyny w postaci OCAS, w tych samych dawkach.⁵¹

Badano również wpływ posiłków na farmakokinetykę skojarzenia solifenacyny i tamsulosyny. Po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu obserwowano zwiększenie Cmax tamsulosyny o 54% oraz AUC o 33-34%, w porównaniu do podania na czczo. Niskotłuszczowe, niskokaloryczne śniadanie nie wpłynęło na farmakokinetykę tamsulosyny.⁵²

Interesujące jest, że jednoczesne podawanie solifenacyny i tamsulosyny powodowało 1,19-krotny wzrost stężenia Cmax i 1,24-krotny wzrost wartości AUC tamsulosyny, w porównaniu do wartości po podaniu samej tamsulosyny.⁵³ Natomiast nie stwierdzono, aby tamsulosyna wpływała na farmakokinetykę solifenacyny.⁵⁴

Analiza farmakokinetyki w populacji wykazała, że farmakokinetyka tamsulosyny podlega zmienności osobniczej i zależy od wieku, wzrostu i stężenia alfa1-kwaśnej glikoproteiny w osoczu. Im starszy wiek i większe stężenie alfa-kwaśnej glikoproteiny, tym większa była wartość AUC, natomiast im wyższy wzrost, tym wartość AUC malała.⁵⁵ Podobne czynniki wpływały również na farmakokinetykę solifenacyny. Ponadto, zwiększenie stężenia gamma-glutamylotranspeptydazy wiązało się z większymi wartościami AUC.⁵⁶

Interakcje farmakokinetyczne

Badano także wpływ werapamilu na farmakokinetykę skojarzenia solifenacyny z tamsulosyną. Podanie wielokrotne werapamilu w dawce 240 mg raz na dobę jednocześnie z preparatem złożonym powodowało znaczący wzrost Cmax i AUC zarówno solifenacyny, jak i tamsulosyny. W przypadku tamsulosyny obserwowano wzrost Cmax o 115% i AUC o 122%.⁵⁷ Chociaż są to znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych, nie uważa się, aby miały istotne znaczenie kliniczne.⁵⁸

⁵⁹⁶⁰