Właściwości farmakodynamiczne
Pentaerytrytol

Właściwości farmakodynamiczne pentaerytrytylu

Pentaerytrytylu tetraazotan (PETN) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków rozszerzających naczynia stosowanych w leczeniu chorób serca, a dokładniej do azotanów organicznych (kod ATC: C01DA20). W preparacie Pentaerythritol Compositum występuje w skojarzeniu z glicerolu triazotanem (GTN) w dawkach odpowiednio 20 mg i 0,5 mg na tabletkę.^{1 2}

Mechanizm działania

Zarówno pentaerytrytylu tetraazotan jak i glicerolu triazotan są syntetycznymi estrami kwasu azotowego i działają jako proleki. Ich mechanizm działania opiera się na uwalnianiu wolnego rodnika tlenku azotu (NO) w obecności hydrolaz i glutationu (donora grup tiolowych – SH). Proces ten zachodzi we wnętrzu różnych komórek organizmu, przede wszystkim mięśni gładkich naczyń, śródbłonka naczyniowego i płytek krwi.³

Uwolniony tlenek azotu jest aktywną cząsteczką opisanego wcześniej związku EDRF (śródbłonkowy czynnik rozszerzający naczynia) powstającego w śródbłonku, który wykazuje silne działanie rozkurczające na naczynia. W komórkach mięśni gładkich NO stymuluje rozpuszczalną cyklazę guanylową (sGC), co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5′-guanylomonofosforanu (cGMP), pełniącego rolę wtórnego przekaźnika. Ta cząsteczka aktywuje zależną od cGMP kinazę białkową, która fosforyluje białka biorące udział w regulacji stężenia Ca²⁺ w komórkach mięśni gładkich. Obniżenie wewnątrzkomórkowego stężenia wapnia powoduje rozkurcz komórek mięśni gładkich.⁴

Efekty terapeutyczne

W chorobie wieńcowej azotany działają dwutorowo, poprzez zmniejszenie zużycia tlenu przez mięsień sercowy oraz poprawę jego dostarczania. Głównym efektem farmakodynamicznym azotanów jest rozszerzenie naczyń krwionośnych, które występuje najsilniej w obrębie:

• pojemnościowego układu żylnego
• dużych tętnic wieńcowych podwsierdziowych
• arterioli o średnicy powyżej 100 µm

⁵

Te efekty naczyniowe umożliwiają korzystne działanie terapeutyczne poprzez:

• redystrybucję krwi do krążenia obocznego (kolaterali) strefy niedokrwionej
• poprawę ukrwienia w obszarze podwsierdziowym
• zapobieganie i usuwanie skurczów tętnic wieńcowych – zarówno spontanicznych, jak i występujących w ekscentrycznych zwężeniach tętnic

⁶

Warto podkreślić, że azotany, w tym pentaerytrytylu tetraazotan, nie powodują niekorzystnego zjawiska zespołu podkradania wieńcowego, co zwiększa ich bezpieczeństwo terapeutyczne.⁷

Unikalny profil tolerancji pentaerytrytylu tetraazotanu

Z danych eksperymentalnych i klinicznych dotyczących tolerancji azotanów wynika, że pentaerytrytylu tetraazotan (PETN) wyróżnia się unikatowym profilem farmakodynamicznym w porównaniu do innych azotanów organicznych. Jest to jedyny donor NO z tej grupy związków, który nie powoduje:

• zwiększenia stężenia reaktywnych form tlenu (ROS) w trakcie metabolizmu w komórkach naczyń
• rozwoju tolerancji podczas przewlekłego stosowania

⁸

Mechanizm braku tolerancji podczas przewlekłego stosowania pentaerytrytylu tetraazotanu jest złożony i nie został jeszcze w pełni wyjaśniony. Uważa się, że główną rolę odgrywają przemiany czynnych metabolitów pentaerytrytylu tetraazotanu (przede wszystkim pentaerytrytylu diazotanu) w komórce. Metabolity te, w trakcie uwalniania NO, wykazują jednocześnie potencjał redukcyjny, który chroni syntazę tlenku azotu (NOS) przed tzw. „rozłączeniem”, co zapobiega rozwojowi tolerancji.⁹

Działanie antyoksydacyjne i przeciwmiażdżycowe

Pentaerytrytylu tetraazotan wykazuje dodatkowe korzystne działanie antyoksydacyjne i przeciwmiażdżycowe. Efekty te są związane z:

• zwiększeniem w komórkach śródbłonka zawartości ferrytyny – białka o właściwościach przeciwutleniających
• zwiększeniem ekspresji hemooksygenazy-1, która chroni komórkę przed cytotoksycznym działaniem reaktywnych form tlenu (ROS)

¹⁰

Te dodatkowe właściwości farmakodynamiczne odróżniają pentaerytrytylu tetraazotan od innych azotanów organicznych i mogą zapewniać korzyści kliniczne przy długotrwałej terapii schorzeń układu sercowo-naczyniowego, szczególnie w kontekście przeciwdziałania stresowi oksydacyjnemu i procesom miażdżycowym.¹¹