Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Metoksalen

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metoksalenu

Metoksalen (8-metoksypsoralen) został poddany licznym badaniom przedklinicznym, które dostarczyły istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa tej substancji. Badania niekliniczne wykazały działanie toksyczne głównie w przypadku ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalną ekspozycję u człowieka lub w połączeniu z promieniowaniem UV, co ma ograniczone znaczenie w rutynowej praktyce klinicznej.^{1 2}

Badania toksyczności ostrej

W badaniach oceniających ostrą toksyczność metoksalenu wyznaczono wartości LD₅₀ po podaniu doustnym, które wynosiły 791 mg/kg masy ciała u szczurów oraz między 423 a 699 mg/kg masy ciała u myszy. Długotrwałe podawanie metoksalenu myszom w dawce 12 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 1 roku nie wykazało działania toksycznego.³

W badaniu symulacji toksyczności u psów poddanych zabiegowi pozaustrojowej fotoferezy po dawce 1 do 2 J/cm² łącznie w ośmiu przypadkach, gdy produkt leczniczy Uvadex został dodany do „kożuszka” w stężeniu 100 i 500 ng/ml, nie zaobserwowano żadnych potencjalnych objawów toksyczności w okresie czterech tygodni.⁴

Działanie fototoksyczne

Metoksalen wykazuje specyficzne działanie fototoksyczne w połączeniu z promieniowaniem UV. W badaniach na modelach zwierzęcych obserwowano objawy działania fototoksycznego na skórze i oczach po podaniu doustnym oraz w wątrobie po podaniu dootrzewnowym. W połączeniu z promieniowaniem UV-A (długość fali 320-400 nm), metoksalen podawany długotrwale dootrzewnowo w dawce 4 mg wykazywał toksyczne działanie na skórę i wątrobę zwierząt.^{5 6}

Istotne jest, że badania u ludzi wykazały, iż reakcje fototoksyczne są mało prawdopodobne, dopóki ekspozycja ogólnoustrojowa nie osiągnie poziomu co najmniej 30 ng/ml. Stężenia metoksalenu w osoczu po reinfuzji osocza wzbogaconego leukocytami po zakończeniu pozaustrojowej fotoferezy (przy zastosowaniu produktu Uvadex) pozostają poniżej progu wykrycia (10 ng/ml), co sugeruje ograniczone znaczenie wyników badań na zwierzętach w kontekście klinicznego stosowania tego produktu.^{7 8}

Wpływ na rozrodczość

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone u szczurów wykazały, że metoksalen może wpływać niekorzystnie na zdolności rozrodcze. Podawanie dawek od 15 mg/kg masy ciała do 150 mg/kg masy ciała na dobę powodowało zależne od dawki upośledzenie rozrodczości u szczurów. Obserwowano również negatywny wpływ na wzrost płodu, zdolności życiowe oraz rozwój morfologiczny, szczególnie gdy stosowane dawki powodowały znaczną toksyczność u matki.^{9 10}

Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań płodności w celu oceny szkodliwości produktu leczniczego Uvadex na zdolności reprodukcyjne.¹¹

Potencjał genotoksyczny i rakotwórczy

Metoksalen wykazuje potencjał genotoksyczny. Badania przedkliniczne wykazały, że nawet niepobudzony światłem metoksalen może wywoływać nieprawidłowości genetyczne u bakterii, a także nieprawidłowości chromosomowe i wymianę chromatyd siostrzanych (SCE – Sister Chromatic Exchange) w komórkach ssaków.^{12 13}

Dane przedkliniczne wskazują również, że metoksalen może zwiększać ryzyko rozwoju raka skóry poprzez zwiększenie podatności skóry na działanie promieniowania ultrafioletowego.^{14 15}

Istnieją doniesienia o działaniu kancerogennym metoksalenu podawanego doustnie szczurom płci męskiej. W badaniach długoterminowych, przy dawkach 37,5 oraz 75 mg/kg masy ciała na dobę (podawanych 5 razy w tygodniu) przez okres do dwóch lat, obserwowano liczne guzy nerek, tkanki podskórnej i płuc.¹⁶

Wnioski z badań przedklinicznych

Całościowa analiza danych przedklinicznych dotyczących metoksalenu wskazuje, że substancja ta wykazuje działanie toksyczne głównie w połączeniu z promieniowaniem UV lub w dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u człowieka. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjał fototoksyczny, genotoksyczny i rakotwórczy metoksalenu, który może mieć znaczenie w długotrwałej terapii. W kontekście klinicznym, przy odpowiednim monitorowaniu pacjentów, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z toksycznością przedkliniczną metoksalenu można uznać za ograniczone.^{17 18}