Właściwości farmakokinetyczne
Gestoden

Właściwości farmakokinetyczne gestodenu

Wchłanianie

Gestoden po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Po pojedynczym podaniu leku maksymalne stężenie w surowicy krwi, wynoszące około 3,5-5,6 ng/ml (w zależności od dawki i preparatu), osiągane jest w ciągu 0,5-1,5 godziny od przyjęcia leku. Biodostępność gestodenu jest bardzo wysoka i wynosi około 99%.¹²³

Dystrybucja

Gestoden w surowicy krwi występuje w postaci związanej z białkami osocza. Wiąże się on głównie z albuminami surowicy oraz z globuliną wiążącą hormony płciowe (Sex Hormone Binding Globulin, SHBG). Tylko niewielka część całkowitego stężenia gestodenu w surowicy (1-2%) występuje w postaci wolnego steroidu, natomiast znacząca część (50-70%) jest specyficznie związana z SHBG.⁴⁵

Etynyloestradiol, który jest zwykle podawany łącznie z gestodenem, indukuje zwiększenie stężenia SHBG w surowicy krwi. Ten wzrost stężenia SHBG wpływa istotnie na dystrybucję gestodenu wśród białek osocza, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami.⁶⁷

Objętość dystrybucji gestodenu jest relatywnie niewielka i wynosi około 0,7 l/kg masy ciała.⁸⁹

Metabolizm

Gestoden jest całkowicie metabolizowany w organizmie przy udziale znanych szlaków metabolizmu steroidów. Proces ten zachodzi głównie w wątrobie. Klirens metaboliczny gestodenu z surowicy wynosi około 0,8 ml/min/kg masy ciała.¹⁰¹¹

Podczas jednoczesnego podawania gestodenu z etynyloestradiolem nie stwierdzono bezpośrednich interakcji farmakokinetycznych między tymi substancjami.¹²¹³

Eliminacja

Stężenie gestodenu w surowicy zmniejsza się w dwóch fazach. Końcowa faza eliminacji charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym od 12 do 18 godzin, w zależności od preparatu.¹⁴¹⁵¹⁶

Gestoden nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w proporcji około 6:4. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.¹⁷¹⁸

Stan stacjonarny

Parametry farmakokinetyczne gestodenu są silnie zależne od stężenia SHBG w surowicy krwi. Podczas jednoczesnego podawania gestodenu z etynyloestradiolem stężenie SHBG w surowicy zwiększa się 2-3 krotnie, co ma istotny wpływ na farmakokinetykę gestodenu.¹⁹²⁰

Przy codziennym przyjmowaniu leku jego stężenie w surowicy krwi wzrasta 4-8 krotnie (w zależności od preparatu), osiągając stan stacjonarny w drugiej połowie cyklu leczenia.²¹²²

Właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu

Ponieważ gestoden jest zwykle podawany w skojarzeniu z etynyloestradiolem w złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych, warto również scharakteryzować właściwości farmakokinetyczne etynyloestradiolu.

Wchłanianie

Etynyloestradiol po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy krwi, wynoszące w zależności od dawki około 30-90 pg/ml, jest osiągane po 1-2 godzinach od przyjęcia leku.²³²⁴²⁵

Etynyloestradiol podczas wchłaniania i pierwszego przejścia przez wątrobę jest w znacznym stopniu metabolizowany (efekt pierwszego przejścia), co wpływa na jego biodostępność. Średnia biodostępność po podaniu doustnym wynosi około 45% i wykazuje dużą zmienność osobniczą, wynoszącą w przybliżeniu od 20% do 65%.²⁶²⁷

Dystrybucja

Etynyloestradiol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami (około 98%), jednak jest to wiązanie niespecyficzne. Etynyloestradiol indukuje zwiększenie stężenia SHBG w surowicy krwi.²⁸²⁹

Objętość dystrybucji etynyloestradiolu wynosi około 2,8-8,6 l/kg masy ciała.³⁰³¹

Metabolizm

Etynyloestradiol podlega intensywnemu metabolizmowi. Przed wniknięciem do krążenia ustrojowego ulega sprzęganiu (koniugacji) w błonie śluzowej jelita cienkiego i w wątrobie. Głównym szlakiem metabolicznym jest hydroksylacja pierścienia aromatycznego, jednak powstaje również wiele różnych metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, które występują w postaci wolnej oraz związanej z kwasem glukuronowym i siarkowym.³²³³

Klirens etynyloestradiolu w surowicy wynosi około 2,3-7 ml/min/kg masy ciała.³⁴³⁵

Eliminacja

Stężenie etynyloestradiolu w surowicy krwi zmniejsza się w dwóch fazach. Okres półtrwania pierwszej fazy wynosi około 1 godziny, natomiast drugiej fazy (eliminacji końcowej) wynosi około 10-24 godzin, w zależności od preparatu.³⁶³⁷³⁸

Etynyloestradiol nie jest wydalany w postaci niezmienionej. Jego metabolity są wydalane z moczem i żółcią w proporcji około 4:6. Okres półtrwania wydalania metabolitów wynosi około 1 doby.³⁹⁴⁰

Stan stacjonarny

Podczas codziennego podawania etynyloestradiolu jego stan stacjonarny w surowicy jest osiągany po około 1 tygodniu. Stężenie leku w stanie stacjonarnym jest o około 30-40% wyższe w porównaniu do stężenia po podaniu pojedynczej dawki.⁴¹⁴²⁴³

Porównanie parametrów farmakokinetycznych gestodenu i etynyloestradiolu

Poniżej przedstawiono tabelaryczne zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych gestodenu i etynyloestradiolu, na podstawie danych z charakterystyk produktów leczniczych zawierających te substancje.

⁴⁴⁴⁵⁴⁶

Interakcje farmakokinetyczne gestodenu i etynyloestradiolu

Wzajemne oddziaływanie substancji

Szczególnie istotnym aspektem farmakokientyki gestodenu jest jego zależność od stężenia SHBG w surowicy krwi. Etynyloestradiol, który jest zwykle podawany łącznie z gestodenem w złożonych doustnych środkach antykoncepcyjnych, indukuje syntezę SHBG w wątrobie, prowadząc do 2-3 krotnego zwiększenia stężenia tego białka w surowicy. Wzrost stężenia SHBG wpływa znacząco na dystrybucję gestodenu wśród białek osocza, powodując zwiększenie frakcji związanej z SHBG i zmniejszenie frakcji związanej z albuminami.⁴⁷⁴⁸

Pomimo tych wzajemnych oddziaływań, podczas jednoczesnego podawania gestodenu z etynyloestradiolem nie stwierdzono bezpośrednich interakcji farmakokinetycznych, które wpływałyby na metabolizm obu substancji.⁴⁹⁵⁰

W przypadku etynyloestradiolu, nie wykazano, aby gestoden bezpośrednio wpływał na jego farmakokinetykę.

Wpływ na osiąganie stanu stacjonarnego

Indukcja SHBG przez etynyloestradiol ma znaczący wpływ na farmakokinetykę gestodenu przy wielokrotnym podawaniu. Podczas codziennego przyjmowania stężenie gestodenu w surowicy znacząco wzrasta (4-8 krotnie w porównaniu do dawki pojedynczej), co jest związane ze zwiększonym wiązaniem z SHBG, wydłużeniem okresu półtrwania i zmniejszeniem klirensu.⁵¹⁵²

W przypadku etynyloestradiolu, stan stacjonarny osiągany jest po około 1 tygodniu stosowania, a wzrost stężenia w porównaniu do dawki pojedynczej jest mniejszy (około 30-40%) niż w przypadku gestodenu.⁵³