Właściwości farmakodynamiczne
Epoprostenol

Właściwości farmakodynamiczne epoprostenolu

Epoprostenol, substancja czynna produktu leczniczego Veletri, jest jednosodową solą naturalnie występującej prostaglandyny produkowanej przez błonę wewnętrzną naczyń krwionośnych. Charakteryzuje się wyjątkowymi właściwościami farmakodynamicznymi, które czynią go cennym lekiem w terapii tętniczego nadciśnienia płucnego oraz podczas zabiegów hemodializy.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Epoprostenol należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, a dokładniej leków hamujących agregację płytek z wyłączeniem heparyny. Przypisano mu kod ATC: B01AC09.²

Mechanizm działania epoprostenolu

Epoprostenol wyróżnia się jako najsilniejszy ze znanych inhibitorów agregacji płytek krwi. Ponadto jest silnym lekiem rozszerzającym naczynia. Te dwa główne efekty farmakologiczne stanowią podstawę jego zastosowania klinicznego.³

Działanie na poziomie komórkowym

Molekularny mechanizm działania epoprostenolu opiera się głównie na stymulacji cyklazy adenylowej, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia cyklicznego 3’5′ adenozynomonofosforanu (cAMP). Podczas badań przeprowadzonych na ludzkich płytkach krwi zaobserwowano sekwencję stymulacji cyklazy adenylowej, po której następuje aktywacja fosfodiesterazy. Podwyższone stężenie cAMP reguluje wewnątrzkomórkowe stężenie wapnia poprzez stymulację jego usuwania. Ten proces prowadzi ostatecznie do zahamowania agregacji płytek krwi poprzez zmniejszenie stężenia wapnia w cytoplazmie, od którego zależą zmiany kształtu płytek, agregacja i reakcje uwalniania.⁴

Działanie farmakodynamiczne epoprostenolu

Badania farmakodynamiczne wykazały, że infuzja epoprostenolu w dawce 4 nanogramy/kg mc./min przez 30 minut nie ma istotnego wpływu na częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze krwi. Jednak nawet po zastosowaniu tak niskiej dawki może wystąpić zaczerwienienie twarzy.⁵

Wpływ na parametry hemodynamiczne w tętniczym nadciśnieniu płucnym

W tętniczym nadciśnieniu płucnym dożylna infuzja epoprostenolu w czasie do 15 minut wywołuje zależne od dawki:

• Zwiększenie wskaźnika sercowego (CI)
• Zwiększenie pojemności wyrzutowej (SV)
• Zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego (PVR)
• Zmniejszenie całkowitego oporu płucnego (TPR)
• Zmniejszenie średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm)

⁶

Co interesujące, wpływ epoprostenolu na średnie ciśnienie w tętnicy płucnej (PAPm) u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym nadciśnieniem płucnym był zmienny i niewielki.⁷

Wpływ na parametry podczas hemodializy

Epoprostenol wykazuje zależne od dawki działanie na agregację płytek po dożylnym podaniu w dawkach od 2 do 16 ng/kg mc./min. Znaczące zahamowanie agregacji płytek krwi indukowanej przez adenozynodifosforan obserwuje się przy dawkach równych lub większych niż 4 ng/kg mc./min.⁸

Farmakokinetyka efektów klinicznych

Wpływ epoprostenolu na płytki krwi zanika stosunkowo szybko – po 2 godzinach od zakończenia infuzji. Parametry hemodynamiczne również powracają do wartości sprzed podania leku w krótkim czasie – około 10 minut od zakończenia 60-minutowej infuzji epoprostenolu w dawkach od 1 do 16 ng/kg mc./min.⁹

Przy zastosowaniu większych dawek (20 ng/kg mc./min), epoprostenol wykazuje zdolność do rozpraszania krążących agregatów płytek krwi i może znacząco (nawet dwukrotnie) wydłużyć czas krwawienia powierzchniowego.¹⁰

Interakcje z heparyną

Ważną właściwością farmakodynamiczną epoprostenolu jest jego zdolność do zwiększania aktywności przeciwkrzepliwej heparyny. Badania wykazały, że epoprostenol zwiększa tę aktywność o około 50%, prawdopodobnie poprzez zmniejszenie uwalniania czynnika neutralizującego heparynę.¹¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Tętnicze nadciśnienie płucne – badania kliniczne

Długotrwałe stosowanie epoprostenolu w ciągłej infuzji u pacjentów z samoistnym lub wrodzonym tętniczym nadciśnieniem płucnym oceniano w dwóch prospektywnych badaniach prowadzonych metodą otwartą z randomizacją, trwających odpowiednio 8 i 12 tygodni. W pierwszym badaniu wzięło udział 25 pacjentów, a w drugim 81 pacjentów. W obu badaniach porównywano stosowanie epoprostenolu w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym z samym leczeniem konwencjonalnym.¹²

Leczenie konwencjonalne stosowane w badaniach było zróżnicowane i obejmowało:

• Leki przeciwzakrzepowe – u prawie wszystkich pacjentów
• Doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 50-66% pacjentów
• Leki moczopędne i digoksynę – u 50-66% pacjentów
• Tlenoterapię – u około połowy pacjentów

¹³

Większość uczestników badań (z wyjątkiem dwóch pacjentów sklasyfikowanych do klasy II) należała do klasy czynnościowej III lub IV według klasyfikacji NYHA. Mediana wartości początkowych dla testu marszu 6-minutowego w obu badaniach wynosiła 301 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 266 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne.¹⁴

Wyniki parametrów hemodynamicznych

W grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w porównaniu do grupy kontrolnej zaobserwowano statystycznie istotną poprawę następujących parametrów:

• Wskaźnik sercowy: +0,33 wobec −0,12 l/min/m²
• Pojemność wyrzutowa: +6,01 wobec −1,32 ml/skurcz
• Saturacja krwi tętniczej tlenem: +1,62 wobec −0,85%
• Średnie ciśnienie w tętnicy płucnej: −5,39 wobec +1,45 mmHg
• Średnie ciśnienie w prawym przedsionku: −2,26 wobec +0,59 mmHg
• Całkowity opór płucny: −4,52 wobec +1,41 jedn. Wooda
• Płucny opór naczyniowy: −3,60 wobec +1,27 jedn. Wooda
• Układowy opór naczyniowy: −4,31 wobec +0,18 jedn. Wooda

¹⁵

Interesującym jest fakt, że średnie układowe ciśnienie tętnicze nie różniło się statystycznie znamiennie pomiędzy tymi dwoma grupami (−4,33 vs. −3,05 mmHg). Dodatkowo wykazano, że poprawa parametrów hemodynamicznych utrzymywała się podczas podawania epoprostenolu przez co najmniej 36 miesięcy w badaniu prowadzonym metodą otwartą bez randomizacji.¹⁶

Wpływ na wydolność wysiłkową

U pacjentów otrzymujących epoprostenol dożylnie w trybie ciągłym w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=52) przez 8 lub 12 tygodni stwierdzono statystycznie znamienną poprawę wydolności wysiłkowej (p=0,001) w porównaniu do pacjentów otrzymujących jedynie leczenie konwencjonalne (N=54). Tę poprawę mierzono w teście marszu 6-minutowego, a zbiorcze wyniki w zakresie zmiany w stosunku do stanu początkowego po 8 i 12 tygodniach wyniosły:

• Mediana: 49 metrów poprawy wobec 4 metrów pogorszenia w grupie kontrolnej
• Średnia: 55 metrów poprawy wobec 4 metrów pogorszenia w grupie kontrolnej

¹⁷

Co istotne, poprawa wydolności wysiłkowej była zauważalna już w pierwszym tygodniu leczenia epoprostenolem.¹⁸

Wpływ na przeżycie

Na końcu okresu leczenia w 12-tygodniowym badaniu stwierdzono istotną statystycznie poprawę przeżycia u pacjentów sklasyfikowanych do III i IV klasy wg NYHA. W grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne zmarło ośmiu z 40 pacjentów (20%), natomiast w grupie 41 pacjentów otrzymujących epoprostenol nie nastąpił żaden zgon (p=0,003).¹⁹

Tętnicze nadciśnienie płucne w przebiegu twardziny układowej

Długotrwałą ciągłą infuzję epoprostenolu u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym w przebiegu twardziny układowej (PAH/SSD) badano w prospektywnym badaniu prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, trwającym 12 tygodni. W badaniu porównywano stosowanie epoprostenolu w połączeniu z leczeniem konwencjonalnym (N=56) ze stosowaniem samego leczenia konwencjonalnego (N=55).²⁰

Prawie wszyscy pacjenci byli sklasyfikowani do klasy czynnościowej III lub IV wg NYHA, z wyjątkiem 5 pacjentów sklasyfikowanych do klasy II. Leczenie konwencjonalne obejmowało:

• Leki przeciwzakrzepowe – u prawie wszystkich pacjentów
• Tlenoterapię i leki moczopędne – u około dwóch trzecich pacjentów
• Doustne leki rozszerzające naczynia krwionośne – u 40% pacjentów
• Digoksynę – u około jednej trzeciej pacjentów

²¹

Głównym kryterium końcowej oceny skuteczności była poprawa wydolności w teście marszu 6-minutowego. Mediana wartości początkowych wynosiła 270 metrów w grupie pacjentów otrzymujących epoprostenol w skojarzeniu z leczeniem konwencjonalnym i 240 metrów w grupie pacjentów otrzymujących wyłącznie leczenie konwencjonalne.²²

Po 12 tygodniach leczenia, u pacjentów otrzymujących długookresowo epoprostenol w porównaniu z pacjentami nieprzyjmującymi tego leku, stwierdzono:

• Statystycznie znamienne zwiększenie wskaźnika sercowego (CI)
• Statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w tętnicy płucnej (PAPm)
• Statystycznie znamienne zmniejszenie średniego ciśnienia w prawym przedsionku (RAPm)
• Statystycznie znamienne zmniejszenie płucnego oporu naczyniowego (PVR)
• Statystycznie znamienne zmniejszenie średniego układowego ciśnienia tętniczego (SAPm)

²³

Charakterystyka produktu Veletri zawierającego epoprostenol

Veletri jako produkt leczniczy zawierający epoprostenol ma specyficzne właściwości fizykochemiczne. Wartość pH produktu Veletri jest większa niż pH innych produktów zawierających epoprostenol.²⁴

W porównaniu z innymi rozcieńczonymi roztworami epoprostenolu, które buforowane są przy użyciu glicyny, Veletri zawiera argininę o mniejszej pojemności buforowej. W związku z tym wartość pH rozcieńczonego roztworu ma większy zakres. Wartość pH roztworu maleje wraz z rozcieńczeniem od 12,0 dla stężenia 90 000 ng/ml przez 11,7 dla stężenia 45 000 ng/ml do 11,0 dla stężenia 3 000 ng/ml.²⁵

Warto zauważyć, że badania opisane w charakterystyce produktu leczniczego dotyczące rezultatów działania farmakodynamicznego przeprowadzono z użyciem roztworu epoprostenolu buforowanego glicyną i o wartości pH od 10,3 do 10,8 (Flolan).²⁶