Właściwości farmakodynamiczne
Zolafren 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zolafren

Olanzapina, substancja czynna leku Zolafren, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Jest to lek wykazujący złożone działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co wynika z jego oddziaływania na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Powinowactwo do receptorów

W badaniach przedklinicznych wykazano, że olanzapina charakteryzuje się wysokim powinowactwem (Ki; <100 nM) do wielu typów receptorów, w tym:

• Receptorów serotoninergicznych: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptorów dopaminowych: D1, D2, D3, D4, D5
• Receptorów cholinergicznych: muskarynowych M1-M5
• Receptorów adrenergicznych: α1
• Receptorów histaminowych: H1

Ten szeroki profil wiązania receptorowego przekłada się na kompleksowy mechanizm działania olanzapiny.²

Badania przedkliniczne

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co było zgodne z profilem wiązania do receptorów ustalonym w badaniach in vitro. Szczególnie istotne jest, że olanzapina wykazuje większe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo.³

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły dodatkowych informacji o selektywnym działaniu olanzapiny na neurony dopaminergiczne. Wykazano, że lek selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są odpowiedzialne za czynności motoryczne. Taki profil działania może tłumaczyć niskie ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych przez olanzapinę.⁴

W testach farmakologicznych na zwierzętach olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te, które wywoływały katalepsję (wskaźnik potencjalnych działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną). W przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększała odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁵

Badania obrazowe receptorów u ludzi

Badania obrazowe przeprowadzone u ludzi potwierdziły specyficzny profil receptorowy olanzapiny. W badaniu metodą pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż receptorów dopaminowych D2. Podobnie, badanie obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u osób chorych na schizofrenię wykazało, że pacjenci odpowiadający na leczenie olanzapiną charakteryzowali się mniejszym wysyceniem receptorów D2 w prążkowiu w porównaniu z pacjentami odpowiadającymi na leczenie risperidonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Poziom wysycenia był porównywalny do obserwowanego u pacjentów leczonych skutecznie klozapiną.⁶

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią z objawami pozytywnymi i negatywnymi, olanzapina wykazywała istotnie statystycznie większą poprawę zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych.⁷

W dużym międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, które objęło 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych z towarzyszącymi objawami depresyjnymi (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), wykazano statystycznie istotną poprawę nastroju na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów) (p=0,001).⁸

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

W leczeniu manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej olanzapina również wykazuje znaczącą skuteczność. U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w redukcji objawów manii w porównaniu z placebo i walproinianem sodu. Porównanie z haloperydolem wykazało porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.⁹

W przypadku terapii skojarzonej, u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) skutkowało większą redukcją objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹⁰

Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Skuteczność olanzapiny w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej badano w różnych modelach klinicznych:

1. 12-miesięczne badanie profilaktyki nawrotów: U pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po leczeniu olanzapiną i zostali zrandomizowani do grupy otrzymującej olanzapinę lub placebo, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Dodatkowo wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹¹
2. 12-miesięczne badanie porównawcze z litem: U pacjentów z epizodem manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie zostali zrandomizowani do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej różnicy między olanzapiną a litem w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p=0,055). Wynik sugeruje porównywalną skuteczność obu opcji terapeutycznych.¹²
3. 18-miesięczne badanie terapii podtrzymującej: W badaniu u pacjentów z epizodem manii lub epizodem mieszanym, którzy osiągnęli stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem w opóźnianiu nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej według kryteriów objawowych.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u młodzieży (w wieku 13-17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań klinicznych w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie). Badania te objęły mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym. Olanzapinę stosowano w zmiennych dawkach początkowych od 2,5 do 20 mg na dobę.¹⁴

Istotną obserwacją z badań u młodzieży było większe zwiększenie masy ciała w porównaniu z dorosłymi. Również zmiany parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów oraz prolaktyny, były bardziej nasilone niż u dorosłych pacjentów.¹⁵

Należy podkreślić, że brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego oraz długoterminowego bezpieczeństwa stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej. Dostępne informacje na temat bezpieczeństwa długotrwałego stosowania ograniczają się głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co istotnie ogranicza możliwość formułowania jednoznacznych wniosków dotyczących stosowania leku u młodzieży.¹⁶