Właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny

Farmakokinetyka lewocetyryzyny charakteryzuje się przebiegiem liniowym, niezależnym od dawki i czasu, przy niewielkiej zmienności osobniczej. Profil farmakokinetyczny samego enancjomeru jest identyczny jak w przypadku cetyryzyny. Podczas procesów wchłaniania i eliminacji nie zachodzi odwrócenie chiralności.¹

Proces wchłaniania

Po podaniu doustnym lewocetyryzyna wchłania się szybko i w znacznym stopniu. U dorosłych maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje po około 0,9 godziny od podania. Stan stacjonarny osiągany jest po dwóch dniach stosowania leku. Stężenie maksymalne wynosi zazwyczaj 270 ng/ml po jednorazowym podaniu dawki 5 mg oraz 308 ng/ml po wielokrotnym podaniu tej samej dawki. Istotne jest, że stopień wchłaniania nie zależy od wielkości dawki ani od przyjmowania pokarmu, choć maksymalne stężenie jest niższe i występuje później, gdy lek przyjmowany jest z pokarmem.²

Dystrybucja leku

Brak jest szczegółowych danych odnośnie dystrybucji tkankowej lewocetyryzyny u ludzi, jak również informacji o przenikaniu leku przez barierę krew-mózg. Badania przeprowadzone na zwierzętach (szczury i psy) wykazały najwyższe stężenia lewocetyryzyny w wątrobie i nerkach, natomiast najniższe w ośrodkowym układzie nerwowym. U ludzi lewocetyryzyna wiąże się z białkami osocza w około 90%. Dystrybucja leku jest ograniczona, czego odzwierciedleniem jest niska objętość dystrybucji wynosząca 0,4 l/kg.³

Metabolizm leku

Lewocetyryzyna charakteryzuje się niewielkim stopniem metabolizmu – mniej niż 14% podanej dawki podlega procesom biotransformacji, co sprawia, że różnice wynikające z polimorfizmu genetycznego czy jednoczesnego stosowania inhibitorów enzymów są mało istotne klinicznie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• utlenianie pierścienia aromatycznego
• N- i O-dealkilację
• sprzęganie z tauryną

Reakcje dealkilacji przebiegają głównie przy udziale izoenzymu CYP 3A4, natomiast utlenianie pierścienia aromatycznego angażuje liczne i/lub niezidentyfikowane izoformy cytochromu P450. Istotnym aspektem jest brak wpływu lewocetyryzyny na aktywność izoenzymów CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4, nawet przy stężeniach znacznie przewyższających stężenia maksymalne występujące po dawce 5 mg. Słaby metabolizm oraz brak potencjału hamowania enzymów metabolizujących wskazują na niskie ryzyko interakcji farmakokinetycznych lewocetyryzyny z innymi substancjami.⁴

Eliminacja leku

Okres półtrwania lewocetyryzyny w osoczu u osób dorosłych wynosi 7,9 ± 1,9 godziny. U małych dzieci obserwuje się krótszy okres półtrwania. Średni pozorny całkowity klirens u dorosłych wynosi 0,63 ml/min/kg masy ciała. Lewocetyryzyna i jej metabolity są wydalane głównie przez nerki – średnio 85,4% podanej dawki jest eliminowane z moczem. Eliminacja z kałem stanowi zaledwie 12,9% dawki. Lek jest wydalany zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i aktywne wydzielanie kanalikowe.⁵

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Istotną obserwacją kliniczną jest brak korelacji pomiędzy stężeniem lewocetyryzyny w osoczu a jej wpływem na reakcje skórne wywołane przez histaminę.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Pozorny klirens lewocetyryzyny wykazuje silną zależność od klirensu kreatyniny. U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie schematu dawkowania poprzez wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami. U osób ze schyłkową niewydolnością nerek z bezmoczem obserwuje się drastyczne (około 80%) zmniejszenie całkowitego klirensu leku w porównaniu z osobami zdrowymi. Standardowa czterogodzinna sesja hemodializy pozwala na usunięcie mniej niż 10% lewocetyryzyny.<sup data-drug="Xyzal 0,5 mg/ml roztwór doustny" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Pozorny klirens lewocetyryzyny zależy od klirensu kreatyniny. Dlatego u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie odstępów pomiędzy kolejnymi dawkami lewocetyryzyny (patrz punkt 4.2). U osób ze schyłkową niewydolnością nerek, z bezmoczem całkowity klirens leku z organizmu jest zmniejszony o około 80% w porównaniu z osobami zdrowymi. Ilość lewocetyryzyny usunięta w czasie standardowego czterogodzinnego zabiegu hemodializy wynosiła 7

Dzieci i młodzież

Dane z badań farmakokinetycznych u dzieci w wieku 6-11 lat, o masie ciała 20-40 kg, którym podawano jednorazową dawkę 5 mg lewocetyryzyny, wykazały w porównaniu z dorosłymi zdrowymi ochotnikami:

• Około 2-krotnie wyższe wartości Cmax i AUC
• Średnie stężenie maksymalne wynoszące 450 ng/ml
• Osiągnięcie maksymalnego stężenia średnio po 1,2 godziny
• Klirens całkowity (znormalizowany względem masy ciała) większy o 30%
• Okres półtrwania eliminacji krótszy o 24%

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u dzieci poniżej 6. roku życia. Przeprowadzono natomiast retrospektywną analizę farmakokinetyczną w populacji 323 pacjentów (181 dzieci w wieku 1-5 lat, 18 dzieci w wieku 6-11 lat i 124 dorosłych w wieku 18-55 lat), którzy otrzymywali lewocetyryzynę w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych w zakresie 1,25-30 mg. Analiza ta wykazała, że u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 5 lat po podaniu dawki 1,25 mg raz na dobę osiągane jest stężenie w osoczu porównywalne ze stężeniem u dorosłych przyjmujących 5 mg raz na dobę.⁸

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące osób w podeszłym wieku są ograniczone. W badaniu, w którym przez 6 dni podawano doustnie lewocetyryzynę w dawce 30 mg raz na dobę 9 pacjentom w wieku 65-74 lat stwierdzono, że klirens całkowity był o około 33% niższy niż u młodszych dorosłych. Badania nad cetyryzyną (racematem) wykazały, że jej rozkład zależy bardziej od czynności nerek niż od wieku. Obserwacja ta dotyczy również lewocetyryzyny, ponieważ oba związki (lewocetyryzyna i cetyryzyna) są wydalane głównie przez nerki. Z tego względu u pacjentów w podeszłym wieku dawkę lewocetyryzyny należy dostosowywać do funkcji nerek.⁹

Różnice związane z płcią

Wyniki badania farmakokinetycznego obejmującego 77 pacjentów (40 mężczyzn, 37 kobiet) oceniono pod kątem potencjalnego wpływu płci na parametry farmakokinetyczne lewocetyryzyny. Stwierdzono następujące różnice:

• Krótszy okres półtrwania u kobiet (7,08 ± 1,72 godziny) w porównaniu z mężczyznami (8,62 ± 1,84 godziny)
• Porównywalny klirens po podaniu doustnym dawki dostosowanej do masy ciała: 0,67 ± 0,16 ml/min/kg m.c. u kobiet wobec 0,59 ± 0,12 ml/min/kg m.c. u mężczyzn

Z uwagi na podobny klirens, u mężczyzn i kobiet z prawidłową czynnością nerek stosuje się takie same dawki dobowe i takie same odstępy między dawkami.¹⁰

Różnice rasowe

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ rasy na właściwości farmakokinetyczne lewocetyryzyny. Ze względu na fakt, że lek jest wydalany głównie przez nerki, a nie wykazano istotnych różnic w klirensie kreatyniny zależnych od rasy, nie należy oczekiwać znaczących różnic farmakokinetycznych lewocetyryzyny między różnymi grupami rasowymi. Potwierdzają to obserwacje dotyczące racematu cetyryzyny, dla którego nie stwierdzono różnic farmakokinetycznych związanych z rasą.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych lewocetyryzyny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Badania przeprowadzone u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby (wątrobowokomórkowymi, cholestatycznymi lub z żółciową marskością wątroby), którym podano 10 lub 20 mg cetyryzyny (racematu) w dawce pojedynczej, wykazały:

• Wydłużenie okresu półtrwania o 50%
• Zmniejszenie klirensu o 40% w porównaniu ze zdrowymi osobami

Obserwacje te mogą mieć znaczenie przy stosowaniu lewocetyryzyny u pacjentów z chorobami wątroby.¹²