Właściwości farmakokinetyczne torasemidu

Właściwości farmakokinetyczne leku Toradiur (torasemid) obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji czynnej i jej metabolitów z organizmu. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z podziałem na odpowiednie kategorie.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym torasemid charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w surowicy krwi (Cmax) osiągane jest w czasie 1-2 godzin od momentu przyjęcia leku. Biodostępność torasemidu jest wysoka i wynosi około 80-90%. Przy założeniu całkowitego wchłaniania substancji czynnej, efekt pierwszego przejścia przez wątrobę wynosi maksymalnie 10-20%.²

Badania wykazały, że przyjmowanie pokarmu wpływa na parametry wchłaniania torasemidu, powodując zmniejszenie współczynnika wchłaniania (zależne od czasu). Objawia się to niższymi wartościami Cmax oraz wyższymi wartościami tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy). Jednakże całkowita ilość wchłoniętego torasemidu nie ulega zmniejszeniu pod wpływem spożywanego pokarmu.³

Dystrybucja

Torasemid wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – wiąże się z nimi w ponad 99%. Jego metabolity również wiążą się z białkami osocza, choć w nieco mniejszym stopniu: metabolit M1 w 86%, metabolit M3 w 95%, a metabolit M5 w 97%. Rzeczywista objętość dystrybucji (Vz) torasemidu wynosi 16 litrów, co wskazuje na relatywnie ograniczoną dystrybucję leku w organizmie, głównie w przestrzeni wewnątrznaczyniowej.⁴

Metabolizm

W organizmie człowieka torasemid ulega biotransformacji do trzech głównych metabolitów oznaczanych jako M1, M3 i M5. Dane naukowe nie wskazują na występowanie innych metabolitów u ludzi. Proces biotransformacji przebiega następująco:⁵

• Metabolity M1 i M5 powstają w wyniku stopniowego utleniania grupy metylowej pierścienia fenylowego do kwasu karboksylowego⁶
• Metabolit M3 powstaje na drodze hydroksylacji pierścienia⁷

Warto zauważyć, że metabolity M2 i M4, które zostały zidentyfikowane u zwierząt doświadczalnych, nie występują u człowieka.⁸

Torasemid i jego metabolity charakteryzują się kinetyką liniową, co oznacza, że maksymalne stężenie w surowicy i powierzchnia pola pod krzywą stężenia w surowicy (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku.⁹

Eliminacja

U zdrowych osób końcowy okres półtrwania (t1/2) torasemidu i jego metabolitów wynosi 3-4 godziny. Klirens całkowity torasemidu kształtuje się na poziomie około 40 ml/min, natomiast klirens nerkowy wynosi około 10 ml/min.¹⁰

Około 80% podanej dawki torasemidu wydalane jest z moczem u zdrowych ochotników. Lek i jego metabolity występują w moczu w następujących proporcjach:¹¹

• Torasemid w formie niezmienionej – około 24%
• Metabolit M1 – około 12%
• Metabolit M3 – około 3%
• Metabolit M5 – około 41%

Należy podkreślić, że główny metabolit M5 nie wykazuje działania moczopędnego. Natomiast metabolity M1 i M3 posiadają aktywność farmakologiczną, odpowiadając łącznie za około 10% całkowitego działania moczopędnego leku.¹²

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Niewydolność nerek

W przypadku pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych:¹³

• Klirens całkowity torasemidu pozostaje niezmieniony
• Okres półtrwania eliminacji torasemidu pozostaje niezmieniony
• Okres półtrwania eliminacji metabolitów M3 i M5 ulega wydłużeniu

Pomimo tych zmian, działanie farmakodynamiczne torasemidu pozostaje niezmienione, a czas działania nie zależy od stopnia niewydolności nerek. Warto zauważyć, że torasemid i jego metabolity są jedynie w niewielkim stopniu usuwane podczas zabiegów hemodializy i hemofiltracji.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby i niewydolność serca

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub niewydolnością serca obserwuje się niewielkie wydłużenie okresu półtrwania eliminacji zarówno torasemidu, jak i jego metabolitu M5. Należy jednak podkreślić, że ilości leku i metabolitów wydalane z moczem są zbliżone do tych obserwowanych u osób zdrowych. Z tego powodu nie przewiduje się wystąpienia kumulacji torasemidu i jego metabolitów w organizmie pacjentów z tymi schorzeniami.¹⁵