Właściwości farmakodynamiczne leku Taromentin

Preparat Taromentin należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako połączenia penicylin z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02). Jest to lek złożony zawierający amoksycylinę w postaci amoksycyliny sodowej oraz kwas klawulanowy w postaci klawulanianu potasu, dostępny w dwóch dawkach: 500 mg + 100 mg oraz 1000 mg + 200 mg, w postaci proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej działanie polega na hamowaniu aktywności jednego lub więcej enzymów, często określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins). Enzymy te uczestniczą w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, który jest integralnym składnikiem strukturalnym ściany komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej bakterii, co w konsekwencji powoduje lizę komórki i śmierć bakterii.²

Niestety, amoksycylina podlega degradacji przez beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne na jej działanie. W związku z tym spektrum działania samej amoksycyliny nie obejmuje mikroorganizmów wytwarzających te enzymy.³

Kwas klawulanowy jest związkiem o strukturze podobnej do penicylin, należącym do grupy beta-laktamów. Jego główną funkcją jest unieczynnianie niektórych beta-laktamaz bakteryjnych, dzięki czemu zapobiega enzymatycznej degradacji amoksycyliny. Sam kwas klawulanowy nie wykazuje istotnego klinicznie działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem określającym skuteczność amoksycyliny jest czas, w którym jej stężenie w organizmie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu. Ten parametr jest uznawany za kluczowy wyznacznik efektywności terapeutycznej tego antybiotyku.⁵

Mechanizmy oporności

Istnieją dwa główne mechanizmy, poprzez które bakterie mogą wykazywać oporność na działanie preparatu Taromentin:

• Unieczynnienie amoksycyliny przez beta-laktamazy bakteryjne, które nie są podatne na działanie hamujące kwasu klawulanowego, w szczególności enzymy należące do klas B, C i D.⁶
• Modyfikacja struktury białek wiążących penicylinę (PBP), prowadząca do zmniejszenia powinowactwa leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego.⁷

Dodatkowo, nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub obecność mechanizmów aktywnego usuwania leku z komórki (mechanizmy pompy wyrzutowej) mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia. Zjawisko to obserwuje się szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.⁸

Wartości graniczne MIC

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing).⁹

Warto podkreślić, że wartości podane w tabeli opierają się na następujących zasadach:¹⁰

1. Wartości dotyczą stężeń amoksycyliny, przy czym na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego ustalono na poziomie 2 mg/L.
2. Dla niektórych drobnoustrojów wartości odnoszą się do stężeń oksacyliny.
3. Część wartości granicznych opiera się na wartościach granicznych dla ampicyliny.
4. Wartości graniczne dla szczepów opornych R >8 mg/L zostały ustalone tak, aby wszystkie wyizolowane szczepy posiadające mechanizmy oporności były klasyfikowane jako oporne.
5. Niektóre wartości graniczne bazują na wartościach określonych dla penicyliny benzylowej.

Należy zaznaczyć, że częstość występowania oporności na lek może zmieniać się w czasie i wykazywać zróżnicowanie geograficzne. Z tego względu przy wyborze terapii zaleca się uwzględnienie lokalnych danych dotyczących antybiotykooporności, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń. W sytuacjach gdy lokalna częstość występowania oporności podważa skuteczność preparatu Taromentin, przynajmniej w odniesieniu do niektórych typów zakażeń, wskazane jest zasięgnięcie opinii specjalistycznej.¹¹

Spektrum przeciwbakteryjne

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów pod względem ich wrażliwości na preparat Taromentin (amoksycylina z kwasem klawulanowym):

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹²

• Enterococcus faecalis – bakteria będąca częścią normalnej flory jelit, może powodować zakażenia układu moczowego i endokarditis
• Gardnerella vaginalis – bakteria związana z bakteryjnym zapaleniem pochwy
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – jeden z głównych patogenów ludzkich, odpowiedzialny za różnorodne zakażenia
• Streptococcus agalactiae – paciorkowiec grupy B, związany z zakażeniami u noworodków oraz zakażeniami inwazyjnymi u dorosłych
• Streptococcus pneumoniae – główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnego zapalenia płuc i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹³

• Actinobacillus actinomycetemcomitans – patogen związany z chorobami przyzębia
• Capnocytophaga spp. – bakterie odpowiedzialne za zakażenia u pacjentów z obniżoną odpornością
• Eikenella corrodens – bakteria często izolowana z zakażeń po ugryzieniach
• Haemophilus influenzae – patogen odpowiedzialny za zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc oraz zakażenia inwazyjne
• Moraxella catarrhalis – powoduje zakażenia dróg oddechowych, w tym zapalenie zatok i ucha środkowego
• Neisseria gonorrhoeae – czynnik etiologiczny rzeżączki
• Pasteurella multocida – bakteria często występująca w zakażeniach po ugryzieniach zwierząt

Bakterie beztlenowe:¹⁴

• Bacteroides fragilis – dominujący beztlenowiec w jelicie grubym, często wywołujący zakażenia wewnątrzbrzuszne
• Fusobacterium nucleatum – związany z zakażeniami jamy ustnej i zakażeniami płucnymi
• Prevotella spp. – beztlenowce powszechnie występujące w zakażeniach mieszanych

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁵

• Enterococcus faecium – bakteria wykazująca istotnie wyższy poziom naturalnej oporności na penicyliny niż E. faecalis, często występująca w zakażeniach szpitalnych

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁶

• Escherichia coli – pałeczka okrężnicy, najczęściej izolowana bakteria Gram-ujemna w zakażeniach u ludzi
• Klebsiella oxytoca – patogen szpitalny odpowiedzialny za zakażenia układu oddechowego i moczowego
• Klebsiella pneumoniae – ważny patogen szpitalny, często wytwarzający beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum (ESBL)
• Proteus mirabilis – często powoduje zakażenia układu moczowego
• Proteus vulgaris – bakteria odpowiedzialna za zakażenia układu moczowego i zakażenia ran

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁷

• Acinetobacter spp. – patogeny oportunistyczne często wykazujące wielolekooporność
• Citrobacter freundii – naturalnie wytwarza AmpC beta-laktamazę, co czyni go opornym na amoksycylinę z kwasem klawulanowym
• Enterobacter spp. – podobnie jak C. freundii, posiadają indukowalną beta-laktamazę AmpC
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny legionellozy
• Morganella morganii – naturalnie oporna na wiele antybiotyków beta-laktamowych
• Providencia spp. – bakterie często izolowane z zakażeń układu moczowego u pacjentów z długotrwale założonym cewnikiem
• Pseudomonas spp. – bakterie naturalnie oporne na wiele antybiotyków
• Serratia spp. – patogeny szpitalne często wytwarząjące beta-laktamazy
• Stenotrophomonas maltophilia – patogen oportunistyczny wykazujący oporność na większość antybiotyków beta-laktamowych

Inne drobnoustroje:¹⁸

• Chlamydia trachomatis – bakteria wewnątrzkomórkowa wywołująca zakażenia układu moczowo-płciowego
• Chlamydophila pneumoniae – patogen atypowy układu oddechowego
• Chlamydophila psittaci – czynnik etiologiczny ornitozy
• Coxiella burnetti – czynnik etiologiczny gorączki Q
• Mycoplasma pneumoniae – atypowy patogen układu oddechowego, pozbawiony ściany komórkowej

Uwagi dodatkowe

Należy zwrócić uwagę na następujące istotne klinicznie informacje:¹⁹

• Wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) wykazują oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym.
• Wszystkie szczepy bakterii z opornością na amoksycylinę, która nie wynika z wytwarzania beta-laktamaz (np. oporność związana ze zmianami w PBP), są oporne również na połączenie amoksycyliny z kwasem klawulanowym.
• Stosowanie preparatu Taromentin może nie być odpowiednie w leczeniu zakażeń wywołanych przez Streptococcus pneumoniae oporne na penicylinę.
• W niektórych krajach Unii Europejskiej odnotowano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym u ponad 10% izolatów, co podkreśla znaczenie monitorowania lokalnych wzorców oporności.