Właściwości farmakodynamiczne tadalafilu

Tadalafil Adamed należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Substancja czynna, tadalafil, wykazuje specyficzne działanie na mechanizmy fizjologiczne odpowiedzialne za uzyskanie erekcji prącia.¹

Mechanizm działania

Tadalafil działa jako selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, co przy jednoczesnym zahamowaniu aktywności enzymu PDE5 przez tadalafil, prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych. Proces ten skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek członka, co w konsekwencji prowadzi do erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wywołuje efektu terapeutycznego przy braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność działania

Badania przeprowadzone in vitro potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu względem enzymu PDE5. PDE5 występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. Istotną cechą farmakodynamiczną tadalafilu jest jego zróżnicowana aktywność wobec poszczególnych izoenzymów fosfodiesterazy:³

• Działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 (enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach)
• Wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych) – ta selektywność ma kluczowe znaczenie kliniczne, ponieważ PDE3 bezpośrednio wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 (enzym siatkówki odpowiedzialny za przetwarzanie bodźców świetlnych)
• Wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na enzymy PDE7 do PDE10

Wysoka selektywność tadalafilu względem PDE5 w porównaniu z innymi izoenzymami fosfodiesterazy, zwłaszcza PDE3, ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania.^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach. Tadalafil działa >10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca. Ponadto, tadalafil około 700 razy silniej działa na PDE5 niż na PDE6, enzym znajdujący się w siatkówce i odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych. Tadalafil działa także >10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>4}

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Czas działania

W badaniach klinicznych przeprowadzonych z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów wykazano, że tadalafil istotnie statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego w okresie do 36 godzin od przyjęcia leku. Co szczególnie istotne, zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia satysfakcjonującego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu.⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że tadalafil nie powoduje klinicznie istotnych zmian w parametrach hemodynamicznych w porównaniu z placebo:

• W pozycji leżącej średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wyniosło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg
• W pozycji stojącej średnie maksymalne zmniejszenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego wyniosło odpowiednio 0,2/4,6 mm Hg
• Nie zaobserwowano istotnego wpływu na częstość akcji serca

Powyższe wyniki wskazują na dobry profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego tadalafilu.⁶

Wpływ na narząd wzroku

W specjalistycznych badaniach oceniających wpływ tadalafilu na funkcję wzrokową nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) z wykorzystaniem 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 w porównaniu z PDE5. Doniesienia o zmianach widzenia barw we wszystkich badaniach klinicznych były rzadkie i dotyczyły mniej niż 0,1% pacjentów.<sup data-drug="Tadalafil Adamed" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (7

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy badania kliniczne oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 10 mg tadalafilu
• Jedno badanie trwające 6 miesięcy z zastosowaniem dawki 20 mg tadalafilu
• Jedno badanie trwające 9 miesięcy z zastosowaniem dawki 20 mg tadalafilu

W dwóch z powyższych badań zaobserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak uważa się, że zmiany te mają niewielkie znaczenie kliniczne. Poza tymi zmianami nie odnotowano wpływu leku na inne parametry nasienia, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.⁸

Skuteczność w leczeniu zaburzeń erekcji

Tadalafil był oceniany w 16 różnych badaniach klinicznych, w których zastosowano dawki od 2 do 100 mg u 3250 pacjentów z zaburzeniami erekcji o różnym stopniu nasilenia (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim) i różnej etiologii. W badaniach uczestniczyli pacjenci w wieku od 21 do 85 lat, reprezentujący zróżnicowane grupy etniczne. Większość uczestników zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej rok.⁹

Wyniki badań oceniających skuteczność tadalafilu w ogólnej populacji pacjentów wykazały, że:

• 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji, w porównaniu z 35% w grupie placebo
• Poprawę erekcji odnotowano we wszystkich grupach pacjentów niezależnie od nasilenia zaburzeń:
  • 86% pacjentów z łagodnymi zaburzeniami erekcji
  • 83% pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami erekcji
  • 72% pacjentów z ciężkimi zaburzeniami erekcji

  W porównaniu z grupą placebo, gdzie odsetek pacjentów zgłaszających poprawę wynosił odpowiednio 45%, 42% i 19%.

• W grupie pacjentów leczonych tadalafilem 75% stosunków płciowych zakończyło się sukcesem, w porównaniu z 32% w grupie placebo

Przedstawione wyniki wskazują na wysoką skuteczność tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji o różnym nasileniu.¹⁰

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniami rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniem rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo), wykazano znaczącą skuteczność terapeutyczną tadalafilu. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana do potrzeb pacjenta) wynosił 48%, podczas gdy w grupie placebo jedynie 17%. Wyniki te potwierdzają skuteczność tadalafilu również w tej specyficznej grupie pacjentów.¹¹

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności leczenia tadalafilem. Badanie miało następującą charakterystykę:

• Randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w 3 grupach równoległych
• Uczestniczyło w nim 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD otrzymujących jednocześnie kortykosteroidy
• Badanie trwało 48 tygodni (okres podwójnie ślepej próby)
• Pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących:
  • Tadalafil w dawce 0,3 mg/kg masy ciała dziennie
  • Tadalafil w dawce 0,6 mg/kg masy ciała dziennie
  • Placebo

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), służącym do oceny utraty zdolności motorycznej. Wyniki badania wykazały:

Nie wykazano skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej u pacjentów z DMD. Również w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu nie znaleziono dowodów na skuteczność leczenia. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania uzyskane w tym badaniu były zgodne z profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.¹²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.¹³