Właściwości farmakokinetyczne sylodosyny

Sylodosyna, substancja aktywna zawarta w preparacie Silodosin MSN, charakteryzuje się złożonym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany u dorosłych mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego (BPH) oraz u osób zdrowych. Badania przeprowadzono w zakresie dawek od 0,1 mg do 48 mg na dobę, potwierdzając liniowy charakter farmakokinetyki sylodosyny w całym badanym spektrum dawkowania. Warto zwrócić uwagę, że główny metabolit – glukuronid sylodosyny (KMD-3213G) – osiąga w stanie stacjonarnym stężenia około 3-krotnie wyższe niż związek macierzysty.¹

Stan równowagi dynamicznej dla sylodosyny ustala się po 3 dniach regularnego podawania leku, natomiast dla jej glukuronidu – po 5 dniach terapii. Ta różnica w czasie osiągania stanu stacjonarnego wynika z odmiennego metabolizmu i eliminacji obu związków.²

Wchłanianie sylodosyny

Sylodosyna podawana drogą doustną charakteryzuje się dobrym wchłanianiem, które jest proporcjonalne do zastosowanej dawki. Biodostępność bezwzględna tej substancji wynosi około 32%. W badaniach in vitro z wykorzystaniem linii komórkowej Caco-2 wykazano, że sylodosyna jest substratem P-glikoproteiny, co może wpływać na jej wchłanianie i dystrybucję w organizmie.³

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie sylodosyny jest pokarm. Jego obecność zmniejsza maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) o około 30% oraz wydłuża czas do osiągnięcia tego stężenia (tmax) o około 1 godzinę. Wpływ pokarmu na całkowitą ekspozycję na lek (AUC) jest jednak niewielki.⁴

W badaniach klinicznych u zdrowych mężczyzn w wieku docelowym (średnia wieku 55±8 lat) po podawaniu 8 mg sylodosyny raz na dobę bezpośrednio po śniadaniu przez 7 dni uzyskano następujące parametry farmakokinetyczne:⁵

Dystrybucja sylodosyny

Objętość dystrybucji sylodosyny wynosi 0,81 l/kg, co wskazuje na jej dobrą penetrację do tkanek. Substancja w znacznym stopniu (96,6%) wiąże się z białkami osocza, natomiast nie przenika do krwinek. W przypadku głównego metabolitu – glukuronidu sylodosyny – stopień wiązania z białkami jest nieco niższy i wynosi 91%.⁶

Metabolizm sylodosyny

Sylodosyna podlega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:⁷

• Glukuronidację – katalizowaną głównie przez enzym UGT2B7
• Przemiany z udziałem dehydrogenazy alkoholowej i aldehydowej
• Utlenianie – zachodzące przede wszystkim przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450

Najważniejszym metabolitem jest glukuronidowy koniugat sylodosyny (KMD-3213G), który wykazuje aktywność biologiczną w badaniach in vitro. Metabolit ten charakteryzuje się wydłużonym okresem półtrwania wynoszącym około 24 godzin i osiąga w osoczu stężenia około czterokrotnie wyższe niż związek macierzysty.⁸

Wyniki badań in vitro wskazują, że sylodosyna nie wykazuje potencjału indukcyjnego ani hamującego wobec enzymów cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji metabolicznych z innymi lekami.⁹

Eliminacja sylodosyny

Eliminacja sylodosyny z organizmu zachodzi zarówno z moczem, jak i kałem. W badaniach z zastosowaniem sylodosyny znakowanej izotopem 14C wykazano, że po 7 dniach od podania 33,5% radioaktywności wykrywano w moczu, a 54,9% w kale.¹⁰

Klirens całkowity sylodosyny w organizmie wynosi około 0,28 l/h/kg. Lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, a jedynie niewielkie ilości niezmienionej substancji są wykrywane w moczu. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi dla sylodosyny około 11 godzin, a dla jej glukuronidu około 18 godzin.¹¹

Farmakokinetyka sylodosyny w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Wiek pacjentów, nawet powyżej 75 lat, nie wpływa istotnie na farmakokinetykę sylodosyny i jej głównych metabolitów. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych wyłącznie ze względu na wiek.¹²

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych sylodosyny u pacjentów poniżej 18. roku życia, co wynika z faktu, że lek jest przeznaczony do leczenia łagodnego rozrostu gruczołu krokowego – schorzenia występującego u dorosłych mężczyzn.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

W badaniu z pojedynczą dawką leku analizowano farmakokinetykę sylodosyny u dziewięciu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh) w porównaniu do dziewięciu zdrowych ochotników. Nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych między tymi grupami.¹⁴

Należy jednak zachować ostrożność przy interpretacji tych wyników, gdyż pacjenci włączeni do badania mimo klasyfikacji jako osoby z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (na podstawie obecności wodobrzusza i encefalopatii wątrobowej) mieli prawidłowe wartości parametrów biochemicznych wskazujące na zachowaną funkcję metaboliczną wątroby.¹⁵

Farmakokinetyki sylodosyny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Funkcja nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę sylodosyny. W badaniu z pojedynczą dawką leku u pacjentów z łagodnymi (n=8) i umiarkowanymi (n=8) zaburzeniami czynności nerek obserwowano zwiększenie ekspozycji na niezwiązaną sylodosynę w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek (n=8):¹⁷

• W łagodnych zaburzeniach czynności nerek: 1,6-krotny wzrost Cmax i 1,7-krotny wzrost AUC
• W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek: 1,6-krotny wzrost Cmax i 1,7-krotny wzrost AUC

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (n=5) wzrost ekspozycji był jeszcze bardziej wyraźny i wynosił 2,2-krotnie dla Cmax oraz 3,7-krotnie dla AUC. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano dla głównych metabolitów sylodosyny – glukuronidu sylodosyny i KMD3293.¹⁸

W badaniu klinicznym III fazy monitorowano stężenia sylodosyny w osoczu przez 4 tygodnie leczenia. Wykazano, że u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (n=70) całkowite stężenia sylodosyny nie różniły się od wartości u pacjentów z prawidłową funkcją nerek (n=155). Natomiast u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (n=7) stężenia były przeciętnie dwukrotnie wyższe.¹⁹

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa ze wszystkich badań klinicznych nie wykazała, aby łagodne zaburzenia czynności nerek (n=487) stanowiły dodatkowe ryzyko dla pacjentów leczonych sylodosyną w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek (n=955). Nie zaobserwowano częstszego występowania działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy czy niedociśnienie ortostatyczne.²⁰

Na podstawie wyników badań farmakokinetycznych i danych dotyczących bezpieczeństwa ustalono następujące zalecenia dotyczące stosowania sylodosyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek:²¹

• W łagodnych zaburzeniach czynności nerek – nie jest konieczne dostosowanie dawki
• W umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek – zaleca się niższą dawkę początkową wynoszącą 4 mg (ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne u tych pacjentów, n=35)
• W ciężkich zaburzeniach czynności nerek – nie zaleca się stosowania sylodosyny