Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rupoclar 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Rupatadyna została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem do stosowania klinicznego. Ocena bezpieczeństwa obejmowała szereg standardowych badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz badań wpływu na rozrodczość i rozwój płodu. Dane uzyskane z tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Szczególną uwagę poświęcono ocenie potencjalnego kardiotoksycznego działania rupatadyny. W badaniach przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt (szczury, świnki morskie i psy) nie zaobserwowano wpływu na parametry elektrokardiograficzne nawet przy dawkach przekraczających 100-krotnie dawkę kliniczną (10 mg). Rupatadyna w tak wysokich dawkach nie powodowała wydłużenia odstępu QTc ani QRS, a także nie wywoływała zaburzeń rytmu serca.²

Dodatkowo przeprowadzono szczegółowe badania elektrofizjologiczne, które wykazały, że rupatadyna oraz jej główny aktywny metabolit u człowieka, 3-hydroksydesloratadyna, w stężeniach co najmniej 2000 razy wyższych niż maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występujące po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg, nie wpływały na potencjały czynnościowe we włóknach Purkinjego izolowanych z serca psa.³

W badaniach wykorzystujących sklonowany ludzki kanał potasowy kodowany przez gen HERG (ang. Human Ether-a-go-go-Related Gene) stwierdzono, że rupatadyna wykazywała działanie blokujące ten kanał dopiero przy stężeniu 1685 razy przewyższającym maksymalne stężenie w osoczu po podaniu dawki terapeutycznej 10 mg. Co istotne, desloratadyna, będąca metabolitem o największej aktywności, w stężeniu 10 mikromoli nie wykazywała wpływu na ten kanał.⁴

Badania dystrybucji tkankowej przeprowadzone na szczurach z użyciem rupatadyny znakowanej radioaktywnie potwierdziły, że substancja nie kumuluje się w tkance serca, co dodatkowo potwierdza niskie ryzyko kardiotoksyczności.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

W badaniach nad wpływem rupatadyny na rozrodczość i rozwój płodu uzyskano istotne dane dotyczące bezpieczeństwa. U szczurów po podaniu wysokiej dawki 120 mg/kg masy ciała na dobę (prowadzącej do stężenia Cmax 268 razy wyższego niż u ludzi otrzymujących dawkę terapeutyczną 10 mg/dobę) obserwowano znaczące zmniejszenie płodności zarówno u samców, jak i samic.⁶

Toksyczność dla płodu u szczurów obserwowano wyłącznie po podaniu dawek toksycznych dla samic (25 i 120 mg/kg masy ciała na dobę). Objawy toksyczności obejmowały opóźnienie wzrostu, niecałkowite kostnienie oraz niewielkie wady kośćca u rozwijających się płodów.⁷

W przeciwieństwie do szczurów, u królików nie zaobserwowano żadnych dowodów na toksyczny wpływ na rozwój potomstwa nawet po zastosowaniu dawek sięgających 100 mg/kg masy ciała.⁸

Na podstawie przeprowadzonych badań ustalono dawki, które nie powodują szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa (NOAEL – ang. No Observed Adverse Effect Level):

• 5 mg/kg masy ciała na dobę u szczurów (dające Cmax 45 razy wyższe niż u ludzi po dawce terapeutycznej)
• 100 mg/kg masy ciała na dobę u królików (dające Cmax 116 razy wyższe niż u ludzi po dawce terapeutycznej)

⁹

Badania farmakologiczne, toksykologiczne i genotoksyczne

Standardowe badania farmakologiczne obejmujące ocenę bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, badania genotoksyczności oraz ocenę potencjału rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi stosujących rupatadynę w dawkach terapeutycznych.¹⁰