Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczony kodem ATC: C09AA05. Jest stosowany w postaci kapsułek twardych zawierających 2,5 mg substancji czynnej. Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu opierają się na mechanizmie hamowania enzymu konwertującego angiotensynę, co prowadzi do szeregu efektów klinicznych obejmujących działanie hipotensyjne, kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem ramiprylu, działa poprzez hamowanie enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I, znanego również jako enzym konwertujący angiotensynę lub kininaza II. Enzym ten pełni podwójną funkcję w organizmie – katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji silnie obkurczającej naczynia) oraz uczestniczy w degradacji bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia). Hamowanie tego enzymu prowadzi zatem do dwóch głównych efektów: zmniejszenia powstawania angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w konsekwencji powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych.²

Działanie hipotensyjne

Podanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje istotnym zmniejszeniem obwodowego oporu tętniczego, co prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania odruchowej tachykardii. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, parametry nerkowe – przepływ osocza przez nerki oraz wskaźnik przesączania kłębuszkowego – zazwyczaj nie ulegają znaczącym zmianom podczas terapii.³

Działanie hipotensyjne ramiprylu charakteryzuje się określoną farmakokinetyką. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej efekt obniżenia ciśnienia pojawia się w ciągu 1-2 godzin, osiągając maksimum po 3-6 godzinach. Działanie pojedynczej dawki utrzymuje się przez okres 24 godzin, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę. W przypadku długoterminowej terapii maksymalny efekt hipotensyjny obserwuje się zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia i utrzymuje się on podczas kontynuacji terapii, co potwierdzono w badaniach trwających do 2 lat.⁴

Istotną zaletą ramiprylu jest brak efektu z odbicia – nagłe przerwanie terapii nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego, co zwiększa bezpieczeństwo stosowania leku.⁵

Zastosowanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność w leczeniu niewydolności krążenia u pacjentów z II-IV klasą czynnościową według Klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), zwłaszcza gdy jest stosowany razem ze standardową terapią diuretykami i opcjonalnie z glikozydami nasercowymi. Korzyści hemodynamiczne obejmują:

• Obniżenie ciśnienia wypełnienia lewej i prawej komory
• Zmniejszenie całkowitego oporu naczyń obwodowych
• Zwiększenie frakcji wyrzutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza niekorzystną aktywację neuroendokrynną, która jest charakterystyczna dla niewydolności serca.⁶

Wyniki badań klinicznych

Badanie HOPE – prewencja sercowo-naczyniowa

Badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) było kluczowym badaniem klinicznym z kontrolą placebo, które objęło ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Do badania włączono osoby z zakrzepową chorobą układu krążenia (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych) lub cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (mikroalbuminuria, nadciśnienie, podwyższony poziom cholesterolu całkowitego, niskie stężenie HDL lub palenie tytoniu).⁷

Badanie wykazało, że ramipryl – zarówno w monoterapii, jak i w terapii skojarzonej – w sposób istotny statystycznie zmniejszył częstość występowania złożonego pierwotnego punktu końcowego, obejmującego zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz udar mózgu.⁸

Badanie MICRO-HOPE – ochrona nerek

MICRO-HOPE było predefiniowanym badaniem pobocznym w ramach projektu HOPE, które oceniało wpływ dodania ramiprylu w dawce 10 mg do standardowego schematu leczenia w porównaniu z placebo. Badanie objęło 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, w większości z cukrzycą typu 2, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego i z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.⁹

Analiza podstawowa wykazała, że u 117 (6,5%) pacjentów leczonych ramiprylem i 149 (8,4%) pacjentów otrzymujących placebo rozwinęła się nefropatia. Oznacza to względne zmniejszenie ryzyka o 24% przy 95% przedziale ufności [3-40%], p=0,027. Wyniki te wskazują na istotną rolę protekcyjną ramiprylu wobec funkcji nerek u pacjentów wysokiego ryzyka z cukrzycą.¹⁰

Badanie REIN – ochrona nerek u pacjentów z nefropatią niecukrzycową

Badanie REIN (Ramipril Efficacy In Nephropathy) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo, które oceniało wpływ leczenia ramiprylem na tempo spadku przesączania kłębuszkowego (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym, w wieku 18-70 lat, z białkomoczem spowodowanym przewlekłą nefropatią niecukrzycową. Pacjenci zostali podzieleni na grupy z łagodnym (średnie wydalanie białka 1-3 g/24h) i ciężkim (≥3 g/24h) białkomoczem. ^{1 i 11}

Analiza podstawowa pacjentów z najcięższym białkomoczem (grupa badania zakończona przedwcześnie ze względu na wyraźne korzyści w grupie ramiprylu) wykazała, że średnie tempo spadku GFR było znacząco wolniejsze w grupie otrzymującej ramipryl niż w grupie placebo: -0,54 (±0,66) vs -0,88 (±1,03) ml/min/miesiąc, p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, u znacząco mniejszego odsetka pacjentów leczonych ramiprylem (23,1%) w porównaniu z grupą placebo (45,5%) doszło do podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy i/lub rozwoju schyłkowej niewydolności nerek wymagającej dializy lub przeszczepienia (p=0,02).¹²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Przeprowadzono dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniające skuteczność i bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II (ARB).¹³

Badanie ONTARGET objęło pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych, natomiast VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁴

Wyniki obu badań nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wskaźniki chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko występowania hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁵

Ze względu na podobieństwa farmakodynamiczne między inhibitorami ACE i ARB, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowej terapii inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych, w tym wyższej częstości występowania zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo.¹⁷

Badanie AIRE – prewencja wtórna po zawale serca

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przejściowymi lub przewlekłymi objawami niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczęto od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału.¹⁸

Po średnio 15-miesięcznej obserwacji stwierdzono istotne zmniejszenie śmiertelności w grupie otrzymującej ramipryl (16,9%) w porównaniu z grupą placebo (22,6%). Oznacza to bezwzględne zmniejszenie śmiertelności o 5,7% i względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% przedział ufności: 11-40%).¹⁹

Badania u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem tętniczym (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w małych, średnich lub dużych dawkach, dostosowanych do masy ciała, odpowiadających zakresowi dawek dla dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²⁰

Po 4 tygodniach leczenia nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego, jakim było obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego, ale zaobserwowano zmniejszenie rozkurczowego ciśnienia krwi przy największej dawce ramiprylu. Zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu wykazały istotne działanie hipotensyjne (skurczowe i rozkurczowe) u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.²¹

W kolejnym badaniu z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 218 dzieci w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym), oceniano efekty stopniowego zmniejszania dawki ramiprylu przez 4 tygodnie. Zaobserwowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, jednak nie był on statystycznie istotny dla żadnej z trzech badanych dawek ramiprylu (małej: 0,625-2,5 mg, średniej: 2,5-10 mg, dużej: 5-20 mg, w zależności od masy ciała).²²

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że u dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej zależności między dawką a odpowiedzią terapeutyczną, co odróżnia farmakokinetykę leku w tej populacji od obserwowanej u dorosłych.²³