Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Prothromplex Total NF zawiera ludzkie czynniki zespołu protrombiny, które są naturalnymi składnikami osocza ludzkiego i działają w organizmie podobnie jak czynniki endogenne. W skład produktu wchodzą: ludzki czynnik krzepnięcia II (450–850 j.m.), czynnik VII (500 j.m.), czynnik IX (600 j.m.) oraz czynnik X (600 j.m.), a także co najmniej 400 j.m. białka C, które zostało współoczyszczone z wymienionymi czynnikami krzepnięcia.¹

Toksyczność pojedynczej dawki

Badania toksyczności pojedynczej dawki koncentratu czynników zespołu protrombiny nie mają praktycznego znaczenia klinicznego. Wynika to z faktu, że podanie większych dawek tych czynników prowadzi do przeciążenia układu krążenia, co uniemożliwia właściwą ocenę bezpośredniego działania toksycznego preparatu.²

Toksyczność wielokrotnych dawek

Przeprowadzenie standardowych badań toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek produktu Prothromplex Total NF na modelach zwierzęcych jest niemożliwe ze względów metodologicznych. Główną przeszkodą jest powstawanie przeciwciał przeciwko obcemu (ludzkiemu) białku u zwierząt doświadczalnych. Obecność tych przeciwciał zaburza interpretację wyników dalszych testów toksykologicznych, co sprawia, że uzyskane dane byłyby niewiarygodne.³

Potencjał rakotwórczy i mutagenny

Ludzkie czynniki krzepnięcia nie są uznawane za substancje o potencjale rakotwórczym ani mutagennym. Z tego powodu nie przeprowadzono szczegółowych badań eksperymentalnych oceniających te właściwości produktu Prothromplex Total NF. Decyzja o niewykonywaniu takich badań jest dodatkowo uzasadniona tym, że wymagałyby one testowania na organizmach należących do innych gatunków niż człowiek, co mogłoby prowadzić do uzyskania wyników nieadekwatnych dla ludzi z uwagi na gatunkową specyfikę działania czynników krzepnięcia.⁴

Charakterystyka składu produktu a ocena bezpieczeństwa

Prothromplex Total NF zawiera dokładnie określone ilości czynników krzepnięcia: czynnik II (22,5–42,5 j.m./ml po rekonstytucji), czynnik VII (25 j.m./ml), czynnik IX (30 j.m./ml) i czynnik X (30 j.m./ml). Całkowita zawartość białka w fiolce wynosi 300-750 mg, a aktywność swoista produktu, wyrażona aktywnością czynnika IX, wynosi co najmniej 0,6 j.m./mg. Produkt zawiera także współoczyszczone białko C (minimum 400 j.m.). Parametry te są istotne przy ocenie bezpieczeństwa przedklinicznego, ponieważ określają precyzyjnie skład ilościowy aktywnych składników.⁵

Należy zauważyć, że produkt zawiera również substancje pomocnicze o znanym działaniu: 81,7 mg sodu na fiolkę oraz heparynę sodową (maksymalnie 0,5 j.m. na j.m. czynnika IX). Te składniki również należy brać pod uwagę przy całościowej ocenie profilu bezpieczeństwa, choć w badaniach przedklinicznych nie wykazano ich specyficznego wpływu na bezpieczeństwo stosowania koncentratu czynników krzepnięcia.⁶

Kontrola jakości produktu w aspekcie bezpieczeństwa

Aktywność poszczególnych czynników krzepnięcia w produkcie Prothromplex Total NF jest ściśle kontrolowana przy użyciu metod referencyjnych:

• Aktywność czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu wykrzepiania, opisanego w Farmakopei Europejskiej, skalibrowanego wobec międzynarodowego wzorca WHO dla koncentratów czynnika IX⁷
• Aktywność czynników II, VII i X oznaczana jest metodą chromogenną, opisaną w Farmakopei Europejskiej, skalibrowaną wobec międzynarodowych wzorców WHO dla koncentratów tych czynników⁸
• Aktywność białka C oznaczana jest metodą chromogenną, opisaną w Farmakopei Europejskiej, skalibrowaną wobec międzynarodowego wzorca WHO dla koncentratów białka C⁹

Dokładne określenie parametrów fizykochemicznych roztworu po rekonstytucji, takich jak pH (6,5-7,5) i osmolalność (nie mniej niż 240 mosm/kg), ma również znaczenie dla bezpieczeństwa stosowania produktu, ponieważ parametry te powinny być zbliżone do wartości fizjologicznych, aby zminimalizować ryzyko działań niepożądanych związanych z podaniem dożylnym.¹⁰