Właściwości farmakodynamiczne peryndoprylu

Peryndopryl, którego czynnościowa nazwa to peryndopryl z tert-butyloaminą, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) o kodzie ATC: C09A A04. Głównym aktywnym metabolitem leku jest peryndoprylat, podczas gdy pozostałe metabolity nie wykazują działania hamującego aktywność ACE w badaniach in vitro.¹

Mechanizm działania

Peryndopryl działa jako inhibitor enzymu konwertującego angiotensynę, który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II. Enzym ten, zwany również kininazą, jest egzopeptydazą, która nie tylko umożliwia przekształcenie angiotensyny I w obkurczającą naczynia angiotensynę II, ale również powoduje degradację bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów.²

Zahamowanie aktywności ACE powoduje szereg efektów fizjologicznych:

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu³
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza poprzez zahamowanie ujemnego sprzężenia zwrotnego regulującego wydzielanie reniny⁴
• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu⁵
• Zwiększenie aktywności krążących oraz miejscowych układów kalikreiny-kininy i wtórnie aktywacja układu prostaglandyn⁶

Ten ostatni mechanizm może być częściowo odpowiedzialny za działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów ACE oraz przyczyniać się do wystąpienia niektórych działań niepożądanych, takich jak kaszel.⁷

Działanie w nadciśnieniu tętniczym

Peryndopryl wykazuje skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego wszystkich stopni: łagodnego, umiarkowanego i ciężkiego. Prowadzi do obniżenia wartości ciśnienia tętniczego zarówno skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od pozycji ciała pacjenta (leżącej czy stojącej).⁸

Główny mechanizm przeciwnadciśnieniowy peryndoprylu polega na zmniejszeniu oporu obwodowego, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego. W konsekwencji dochodzi do zwiększenia przepływu obwodowego krwi, przy czym lek nie wpływa na częstość pracy serca.⁹

Lek korzystnie wpływa na przepływ nerkowy, zwiększając przepływ krwi przez nerki, podczas gdy współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) zazwyczaj pozostaje na niezmienionym poziomie.¹⁰

Charakterystyka działania przeciwnadciśnieniowego

Profil farmakodynamiczny peryndoprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe występuje po 4-6 godzinach od przyjęcia pojedynczej dawki¹¹
• Efekt terapeutyczny utrzymuje się przez 24 godziny¹²
• Działanie w chwili najniższego stężenia leku (przed kolejną dawką) wynosi zazwyczaj 87% do 100% działania maksymalnego¹³
• Szybkie obniżenie ciśnienia tętniczego, z normalizacją wartości w ciągu miesiąca u pacjentów reagujących na leczenie¹⁴
• Brak tachyfilaksji podczas długotrwałego stosowania¹⁵
• Brak efektu odbicia po odstawieniu leku¹⁶

Dodatkowym korzystnym efektem stosowania peryndoprylu jest zmniejszenie przerostu lewej komory serca, co ma istotne znaczenie kliniczne w długotrwałym leczeniu nadciśnienia tętniczego.¹⁷

Wpływ na naczynia krwionośne

Peryndopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia, co zostało potwierdzone w badaniach u ludzi. Lek wpływa korzystnie na parametry naczyniowe, w tym:

• Poprawia elastyczność dużych tętnic¹⁸
• Zmniejsza stosunek grubości mięśniówki do średnicy światła w małych tętnicach¹⁹

Leczenie skojarzone

Połączenie peryndoprylu z diuretykami tiazydowymi prowadzi do synergistycznego działania o charakterze addycyjnym. Ta kombinacja leków ma dodatkową korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipokaliemii wywoływanej przez same diuretyki.²⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Leczenie stabilnej choroby wieńcowej – badanie EUROPA

Skuteczność peryndoprylu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową została potwierdzona w wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniu EUROPA, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, trwającym 4 lata.²¹

W badaniu wzięło udział 12 218 pacjentów w wieku powyżej 18 lat, których randomizowano do grupy otrzymującej 8 mg peryndoprylu (n=6110) lub do grupy otrzymującej placebo (n=6108). Wszyscy pacjenci mieli potwierdzoną chorobę wieńcową, ale bez klinicznych objawów niewydolności serca. Warto podkreślić, że 90% populacji badanej stanowili pacjenci po zawale mięśnia sercowego i/lub po rewaskularyzacji naczyń wieńcowych.²²

Większość uczestników badania otrzymywała lek badany jako uzupełnienie standardowej terapii, która obejmowała leki przeciwpłytkowe, leki zmniejszające stężenie lipidów i beta-adrenolityki.²³

Głównym złożonym punktem końcowym oceniającym skuteczność były: śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i/lub zatrzymanie akcji serca zakończone skuteczną resuscytacją.²⁴

Wyniki badania wykazały, że stosowanie peryndoprylu w dawce 8 mg raz na dobę prowadziło do:

• Istotnego bezwzględnego zmniejszenia częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego o 1,9%²⁵
• Względnego zmniejszenia ryzyka o 20% (95% CI [9,4; 28,6], p<0,001)²⁶

W podgrupie pacjentów z wywiadem zawału mięśnia sercowego i/lub rewaskularyzacji obserwowano jeszcze wyraźniejsze korzyści:

• Bezwzględne zmniejszenie pierwszorzędowego punktu końcowego o 2,2%²⁷
• Zmniejszenie ryzyka względnego (RRR) o 22,4% (95%CI [12,0; 31,6], p<0,001)²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Należy podkreślić, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność peryndoprylu u pacjentów pediatrycznych poniżej 18 roku życia nie zostały jednoznacznie określone.²⁹

Przeprowadzono otwarte, nieporównawcze badanie kliniczne z udziałem 62 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 15 lat, u których współczynnik przesączania kłębuszkowego wynosił >30 ml/min/1,73 m². W badaniu tym zastosowano następujący schemat leczenia:³⁰

• Średnia dawka peryndoprylu wynosiła 0,07 mg/kg masy ciała³¹
• Dawki były indywidualnie dostosowywane do profilu pacjenta i odpowiedzi ciśnienia tętniczego³²
• Maksymalna stosowana dawka wynosiła 0,135 mg/kg mc./dobę³³

Z 62 uczestników 59 pacjentów ukończyło pierwsze 3 miesiące badania, a 36 pacjentów ukończyło przedłużoną fazę badania, obejmującą obserwację przez co najmniej 24 miesiące (średni okres badania wyniósł 44 miesiące).³⁴

Wyniki badania wykazały, że:

• U pacjentów wcześniej leczonych innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi pozostawało stabilne od włączenia do ostatniej oceny³⁵
• U pacjentów dotychczas nieleczonych hipotensyjnie obserwowano obniżenie wartości ciśnienia tętniczego³⁶
• Ponad 75% badanych dzieci osiągnęło skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi poniżej 95 percentyla podczas ostatniej oceny³⁷
• Profil bezpieczeństwa stosowania był zgodny z dotychczas poznanym profilem bezpieczeństwa peryndoprylu³⁸

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Dane z badań klinicznych dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II pochodzą głównie z dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badań: ONTARGET i VA NEPHRON-D.³⁹

Badanie ONTARGET

Badanie ONTARGET (ang. ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) obejmowało pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego⁴⁰
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie⁴¹
• Cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych⁴²

Badanie VA NEPHRON-D

Badanie VA NEPHRON-D (ang. The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) koncentrowało się na pacjentach z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.⁴³

Wyniki badań podwójnej blokady RAAS

Obydwa badania wykazały brak istotnych korzystnych efektów w zakresie:

• Parametrów nerkowych⁴⁴
• Chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej⁴⁵

Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak:

• Hiperkaliemia⁴⁶
• Ostre uszkodzenie nerek⁴⁷
• Niedociśnienie⁴⁸

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne dla całej tej grupy leków.⁴⁹

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.⁵⁰

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (ang. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.⁵¹

Badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie leczonej aliskirenem w porównaniu do grupy placebo odnotowano:⁵²

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych⁵³
• Częstsze występowanie udarów mózgu⁵⁴
• Zwiększoną częstość występowania działań niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:⁵⁵
  1. Hiperkaliemia⁵⁶
  2. Niedociśnienie⁵⁷
  3. Niewydolność nerek⁵⁸