Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Matrifen

Produkt Matrifen zawiera fentanyl – silną substancję opioidową w ilości potencjalnie zagrażającej życiu. Stosowanie tego leku wymaga zachowania szczególnych środków ostrożności zarówno przez lekarza przepisującego, jak i przez pacjenta. Poniżej przedstawiono kluczowe aspekty bezpiecznego stosowania leku.¹

Monitorowanie pacjentów po wystąpieniu zdarzeń niepożądanych

Pacjenci, u których wystąpiły ciężkie zdarzenia niepożądane, powinni być monitorowani przez co najmniej 24 godziny po usunięciu plastra lub dłużej, w zależności od objawów klinicznych. Jest to konieczne ze względu na specyficzną farmakokinetykę fentanylu – stężenie tej substancji w surowicy krwi zmniejsza się stopniowo, osiągając redukcję o około 50% dopiero po 20-27 godzinach.²

Przechowywanie i bezpieczeństwo stosowania

Ze względu na potencjalne ryzyko, w tym ryzyko śmiertelne związane z przypadkowym spożyciem, niewłaściwym użyciem lub nadużywaniem, należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o konieczności przechowywania produktu Matrifen w bezpiecznym i chronionym miejscu, niedostępnym dla innych osób. Szczególną uwagę należy zwrócić na zabezpieczenie plastrów przed dostępem dzieci – zarówno przed zastosowaniem, jak i po użyciu.³

Tolerancja u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów

Stosowanie produktu Matrifen jako inicjującej terapii opioidami wiąże się z istotnym ryzykiem. W bardzo rzadkich przypadkach, zastosowanie tego leku u pacjentów nieprzyjmujących wcześniej opioidów, szczególnie z bólem nienowotworowym, prowadziło do wystąpienia klinicznie znaczącej depresji oddechowej, a nawet zgonu. Ryzyko wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje nawet przy zastosowaniu najmniejszej dostępnej dawki, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku oraz u osób z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.⁴

Należy pamiętać, że rozwój tolerancji na opioidy jest osobniczo zmienny. Z tego względu zaleca się, aby produkt Matrifen był stosowany wyłącznie u pacjentów, którzy już wykazali tolerancję na działanie opioidów.⁵

Depresja ośrodka oddechowego

Podczas stosowania produktu Matrifen może wystąpić istotna depresja ośrodka oddechowego, stanowiąca poważne powikłanie terapii. Pacjenci powinni być uważnie obserwowani pod kątem występowania tego działania niepożądanego. Co istotne, depresja oddechowa może utrzymywać się nawet po usunięciu plastra. Ryzyko jej wystąpienia wzrasta wraz ze zwiększaniem dawki leku.⁶

Należy mieć na uwadze, że leki działające na ośrodkowy układ nerwowy mogą nasilać depresję oddechową. Opioidy, w tym fentanyl, mogą również powodować zaburzenia oddychania związane ze snem, takie jak ośrodkowy bezdech senny (CSA) i niedotlenienie związane ze snem. Stosowanie opioidów zwiększa ryzyko wystąpienia CSA w sposób zależny od dawki. U pacjentów z objawami bezdechu sennego należy rozważyć zmniejszenie całkowitej dawki opioidów.⁷

Ryzyko wynikające z jednoczesnego stosowania leków działających depresyjnie na OUN

Jednoczesne stosowanie produktu Matrifen z lekami uspokajającymi (takimi jak benzodiazepiny lub inne leki o podobnym działaniu), alkoholem lub narkotycznymi lekami działającymi depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) może prowadzić do sedacji, depresji oddechowej, śpiączki, a nawet zgonu. Z tego powodu jednoczesne przepisywanie produktu Matrifen z lekami uspokajającymi powinno być ograniczone wyłącznie do pacjentów, dla których nie są dostępne alternatywne metody leczenia.⁸

Jeśli konieczne jest jednoczesne przepisanie produktu Matrifen z lekami uspokajającymi, należy zastosować najniższą skuteczną dawkę obu leków, a czas trwania takiego leczenia powinien być możliwie najkrótszy. Pacjenci muszą być uważnie obserwowani pod kątem objawów depresji oddechowej i sedacji. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o możliwości wystąpienia tych objawów.⁹

Przewlekłe choroby płuc

U pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) lub innymi chorobami płuc, produkt Matrifen może powodować bardziej nasilone działania niepożądane. U takich pacjentów opioidy mogą hamować czynność ośrodka oddechowego i zwiększać opór w drogach oddechowych, co dodatkowo pogarsza stan kliniczny.¹⁰

Długotrwałe działanie lecznicze, tolerancja i uzależnienie

Podczas wielokrotnego podawania opioidów u pacjentów może rozwinąć się szereg zjawisk farmakologicznych:

• Tolerancja na działanie przeciwbólowe – konieczność zwiększania dawki dla uzyskania tego samego efektu analgetycznego
• Hiperalgezja – paradoksalne zwiększenie wrażliwości na ból
• Uzależnienie fizyczne – zespół objawów somatycznych występujących po odstawieniu leku
• Uzależnienie psychiczne – przymus zażywania leku niezależnie od szkód zdrowotnych

Należy zaznaczyć, że w przypadku niektórych działań niepożądanych, jak zaparcie wywołane opioidami, tolerancja rozwija się w niepełnym stopniu. W dłuższej perspektywie podczas długotrwałego stosowania opioidów pacjenci, zwłaszcza ci z przewlekłym bólem nienowotworowym, mogą nie odczuwać znaczącego osłabienia bólu.¹¹

W trakcie leczenia lekarz powinien regularnie kontaktować się z pacjentem, aby oceniać skuteczność terapii i konieczność jej kontynuowania. Jeśli stwierdzi się, że kontynuacja terapii nie przynosi korzyści, należy stopniowo zmniejszać dawkę w celu zminimalizowania objawów odstawienia.¹²

Sposób odstawiania leku i zespół odstawienny

Nie należy gwałtownie przerywać stosowania produktu Matrifen u pacjentów uzależnionych fizycznie od opioidów. Nagłe przerwanie terapii lub szybkie zmniejszenie dawki może spowodować wystąpienie zespołu odstawienia. Istnieją doniesienia, że gwałtowne zmniejszenie dawki produktu u pacjenta fizycznie uzależnionego od opioidów może prowadzić do ciężkich objawów z odstawienia i braku kontroli bólu.¹³

Gdy pacjent nie wymaga już leczenia, zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, co minimalizuje objawy odstawienia. Zmniejszanie dużej dawki może być procesem długotrwałym i zajmować od tygodni do miesięcy.¹⁴

Zespół odstawienny leku opioidowego charakteryzuje się następującymi objawami:

• Objawy psychosomatyczne: niepokój, łzawienie, katar, ziewanie, pocenie się, dreszcze
• Objawy bólowe: bóle mięśni
• Objawy autonomiczne: rozszerzenie źrenic, kołatanie serca
• Inne możliwe objawy: drażliwość, pobudzenie, lęk, hiperkinezja, drżenie, osłabienie, bezsenność, brak łaknienia, skurcze brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zwiększone ciśnienie krwi, zwiększona częstość oddechu lub akcji serca

Wszystkie te symptomy mogą wystąpić przy nieodpowiednim odstawianiu leku.¹⁵

Zaburzenia związane ze stosowaniem opioidów (nadużywanie i uzależnienie)

Wielokrotne stosowanie produktu Matrifen może prowadzić do wystąpienia zaburzeń związanych ze stosowaniem opioidów (OUD, Opioid Use Disorder). Ryzyko rozwoju OUD zwiększa się wraz z wielkością dawki i dłuższym czasem leczenia. Nadużywanie lub celowe niewłaściwe stosowanie produktu Matrifen może skutkować przedawkowaniem i/lub śmiercią.¹⁶

Czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia OUD obejmują:

• Osobisty lub rodzinny wywiad dotyczący zaburzeń związanych ze stosowaniem substancji (w tym zaburzeń związanych z używaniem alkoholu)
• Aktualne palenie tytoniu
• Osobisty wywiad dotyczący zaburzeń psychicznych (np. duża depresja, zaburzenia lękowe i zaburzenia osobowości)

Przed rozpoczęciem leczenia produktem Matrifen i w trakcie terapii, należy z pacjentem ustalić cele leczenia oraz plan jego zakończenia. Istotne jest również, aby poinformować pacjenta o ryzyku i objawach OUD, zalecając zgłoszenie się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.¹⁷

Wszyscy pacjenci otrzymujący opioidy powinni być monitorowani pod kątem objawów OUD, takich jak zachowania związane z poszukiwaniem narkotyków (np. zbyt wczesne żądanie kolejnych dawek), szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem. W ramach monitorowania należy przeprowadzać przegląd równocześnie stosowanych opioidów i leków psychoaktywnych (takich jak benzodiazepiny). W przypadku pacjentów z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi OUD należy rozważyć konsultację ze specjalistą ds. uzależnień.¹⁸

Stany dotyczące ośrodkowego układu nerwowego

Produkt Matrifen powinien być stosowany z dużą ostrożnością u pacjentów, którzy mogą być szczególnie wrażliwi na ośrodkowe skutki retencji CO2. Dotyczy to zwłaszcza pacjentów:

• Ze zwiększonym ciśnieniem śródczaszkowym
• Z zaburzeniami świadomości
• W śpiączce

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania produktu Matrifen u pacjentów z nowotworami mózgu, gdyż mogą oni być bardziej narażeni na powikłania związane z działaniem leku na ośrodkowy układ nerwowy.¹⁹

Choroby serca

Fentanyl może powodować bradykardię (zwolnienie czynności serca), dlatego produkt Matrifen powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca typu bradyarytmii.²⁰

Niedociśnienie

Opioidy, w tym fentanyl, mogą wywoływać niedociśnienie tętnicze, zwłaszcza u pacjentów z ostrą hipowolemią. Przed rozpoczęciem stosowania fentanylu w postaci systemów transdermalnych należy wyrównać występujące wcześniej objawowe niedociśnienie i/lub hipowolemię.²¹

Zaburzenia czynności wątroby i nerek

Zaburzenia czynności wątroby

Fentanyl jest metabolizowany do nieczynnych metabolitów w wątrobie, dlatego zaburzenie czynności tego narządu może opóźnić eliminację leku z organizmu. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby stosujących produkt Matrifen należy obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć dawkę leku.²²

Zaburzenia czynności nerek

Mimo że nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na wydalanie fentanylu w stopniu istotnym klinicznie, zaleca się zachowanie ostrożności, ponieważ nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych fentanylu w tej grupie pacjentów. Leczenie należy rozważać tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli pacjenci z zaburzeniami czynności nerek otrzymują produkt Matrifen, należy ich obserwować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć stosowaną dawkę.²³

U pacjentów wcześniej nieleczonych opioidami z zaburzeniami czynności nerek występują dodatkowe ograniczenia w stosowaniu produktu Matrifen.²⁴

Pacjenci z gorączką i/lub narażeni na zewnętrzne źródła ciepła

Stężenia fentanylu we krwi mogą zwiększać się wraz ze wzrostem temperatury skóry. Z tego względu pacjentów, u których wystąpi gorączka, powinno się monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych typowych dla opioidów, a w razie konieczności dostosować dawkę produktu Matrifen. Istnieje możliwość zależnego od temperatury zwiększonego uwalniania fentanylu z systemu transdermalnego, co może prowadzić do przedawkowania i nawet śmierci.²⁵

Należy przestrzec pacjentów przed nadmierną ekspozycją miejsca przylepienia plastra Matrifen na zewnętrzne źródła ciepła, takie jak:

• Podgrzewane poduszki i termofory
• Elektrycznie podgrzewane koce
• Ogrzewane łóżka wodne
• Nagrzewające lub opalające lampy
• Długie gorące kąpiele
• Sauna, kąpiele w gorących źródłach
• Intensywne opalanie

Wszystkie powyższe czynniki mogą doprowadzić do zwiększonego uwalniania leku z plastra.²⁶

Zespół serotoninowy

Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności, gdy produkt Matrifen jest stosowany jednocześnie z lekami wpływającymi na przekaźnictwo serotoninergiczne. Podczas równoczesnego stosowania leków serotoninergicznych, takich jak inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz leków zaburzających metabolizm serotoniny (w tym inhibitory monoaminooksydazy [IMAO]), może rozwinąć się potencjalnie zagrażający życiu zespół serotoninowy. Może to nastąpić nawet podczas stosowania zalecanych dawek.²⁷

Zespół serotoninowy może objawiać się następującymi symptomami:

• Zmiany stanu psychicznego (np. pobudzenie, omamy, śpiączka)
• Niestabilność układu autonomicznego (np. tachykardia, wahania ciśnienia tętniczego, hipertermia)
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe (np. hiperrefleksja, zaburzenia koordynacji, sztywność)
• Objawy żołądkowo-jelitowe (np. nudności, wymioty, biegunka)

W przypadku podejrzenia wystąpienia zespołu serotoninowego należy natychmiast przerwać stosowanie produktu Matrifen.²⁸

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie produktu Matrifen z inhibitorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) może spowodować zwiększenie stężenia fentanylu w osoczu. To z kolei może zwiększyć lub wydłużyć zarówno działanie terapeutyczne, jak i działania niepożądane, a także może spowodować ciężką depresję ośrodka oddechowego. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Matrifen z inhibitorami CYP3A4, chyba że korzyści przeważają nad zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych.²⁹

Pacjent powinien odczekać 2 dni od przerwania leczenia inhibitorem CYP3A4 do zastosowania pierwszego plastra Matrifen. Jednak utrzymywanie się inhibicji jest zmienne i dla niektórych inhibitorów CYP3A4 o długim okresie eliminacji, takich jak amiodaron, lub zależnych od czasu inhibitorów (np. erytromycyna, idelalisyb, nikardypina i rytonawir), okres ten powinien być dłuższy. Przed zastosowaniem pierwszego plastra Matrifen należy sprawdzić okres półtrwania i czas trwania inhibicji substancji czynnej w informacji o produkcie inhibitora CYP3A4.³⁰

U pacjenta leczonego produktem Matrifen należy odczekać co najmniej 1 tydzień od usunięcia ostatniego plastra przed rozpoczęciem leczenia inhibitorem CYP3A4. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Matrifen z inhibitorem CYP3A4, zaleca się uważną obserwację objawów nasilonego lub wydłużonego działania terapeutycznego oraz działań niepożądanych fentanylu (zwłaszcza depresji oddechowej). W razie konieczności należy zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie produktu Matrifen.³¹

Przypadkowe przyklejenie się plastra do skóry innej osoby

Przypadkowe przyklejenie się plastra z fentanylem do skóry osoby, dla której nie był on przeznaczony (zwłaszcza dziecka), śpiącej w jednym łóżku lub będącej w bliskim kontakcie fizycznym z osobą stosującą plastry, może skutkować przedawkowaniem opioidów u osoby niestosującej plastrów. Należy doradzić pacjentom, że w razie przypadkowego przyklejenia plastra osobie, która nie powinna go stosować, należy natychmiast go odkleić.³²

Stosowanie w szczególnych grupach pacjentów

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Dane pochodzące z badań nad stosowaniem fentanylu w postaci dożylnej sugerują, że pacjenci w podeszłym wieku mogą mieć:

• Zmniejszony klirens leku
• Wydłużony okres półtrwania
• Większą wrażliwość na działanie fentanylu w porównaniu z młodszymi pacjentami

Z tego względu, jeśli pacjenci w podeszłym wieku otrzymują produkt Matrifen, powinni być uważnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów toksyczności fentanylu, a w razie konieczności należy u nich zmniejszyć dawkę leku.³³

Przewód pokarmowy

Opioidy zwiększają napięcie i zmniejszają skurcze propulsywne mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym. Wynikające z tego wydłużenie czasu przejścia przez przewód pokarmowy może spowodować wystąpienie zaparcia u pacjenta. Należy z pacjentami stosującymi fentanyl omówić środki zapobiegające zaparciom oraz rozważyć profilaktyczne zastosowanie środków przeczyszczających.³⁴

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z przewlekłym zaparciem. W razie obecności lub podejrzenia niedrożności porażennej jelit należy przerwać stosowanie produktu Matrifen.³⁵

Pacjenci z miastenią

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z miastenią, gdyż mogą wystąpić niepadaczkowe reakcje miokloniczne.³⁶

Jednoczesne stosowanie opioidów o mieszanym, agonistyczno-antagonistycznym mechanizmie działania

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania buprenorfiny, nalbufiny lub pentazocyny z produktem Matrifen ze względu na potencjalne interakcje wynikające z ich mechanizmu działania.³⁷

Stosowanie u dzieci

Nie należy stosować produktu Matrifen u dzieci, u których nie stosowano wcześniej opioidów. Ryzyko wystąpienia ciężkiej lub zagrażającej życiu hipowentylacji istnieje niezależnie od zastosowanej dawki systemu transdermalnego Matrifen.³⁸

Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu Matrifen u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Produkt można podawać wyłącznie dzieciom w wieku 2 lub więcej lat, które wcześniej wykazały tolerancję na leki opioidowe.³⁹

Aby uniknąć przypadkowego połknięcia przez dziecko, należy zachować ostrożność przy wyborze miejsca aplikacji produktu Matrifen i kontrolować, czy system transdermalny ściśle przylega do skóry.⁴⁰

Hiperalgezja wywołana opioidami

Hiperalgezja wywołana opioidami (OIH) jest paradoksalną odpowiedzią na opioidy, w której występuje wzrost percepcji bólu pomimo stabilnej lub zwiększonej ekspozycji na opioidy. Różni się ona od tolerancji, w której większe dawki opioidów są wymagane do osiągnięcia tego samego efektu przeciwbólowego lub leczenia nawracającego bólu.⁴¹

OIH może objawiać się:

• Zwiększonym poziomem bólu
• Bólem bardziej uogólnionym (mniej ogniskowym)
• Bólem wywołanym przez zwykłe, niebólowe bodźce (allodynia)

Objawy te występują bez dowodów na postęp choroby. W przypadku podejrzenia hiperalgezji wywołanej opioidami dawka opioidów powinna być zmniejszona, jeśli to możliwe.⁴²