Właściwości farmakodynamiczne flutykazonu propionianu

Flutykazonu propionian, substancja czynna leku Flixotide Dysk, należy do grupy glikokortykosteroidów stosowanych wziewnie w leczeniu chorób obturacyjnych dróg oddechowych (kod ATC: R03BA05). Mechanizm działania flutykazonu propionianu opiera się na silnym efekcie przeciwzapalnym w obrębie płuc, co prowadzi do zmniejszenia nasilenia objawów oraz częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Ważną zaletą jest wywoływanie mniejszej liczby działań niepożądanych w porównaniu z kortykosteroidami działającymi ogólnoustrojowo.¹

Badania kliniczne w POChP

Skuteczność flutykazonu propionianu w leczeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) została oceniona w szerokim zakresie badań klinicznych, z których najważniejszym było badanie TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health). Było to 3-letnie badanie oceniające wpływ różnych schematów leczenia na całkowitą śmiertelność u pacjentów z POChP.²

Metodyka badania TORCH

Badanie TORCH miało charakter podwójnie zaślepionej próby klinicznej, obejmującej pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP (początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku poniżej 60% wartości należnej). Pacjenci zostali zrandomizowani do jednej z czterech grup terapeutycznych: placebo, salmeterol 50 μg, flutykazonu propionian 500 μg lub terapia skojarzona Seretide (salmeterol 50 μg + flutykazonu propionian 500 μg). Wszystkie terapie podawano dwa razy na dobę. W trakcie badania dozwolone było stosowanie rutynowej terapii POChP, z wyjątkiem innych wziewnych glikokortykosteroidów, długo działających β2-mimetyków oraz przewlekle podawanych glikokortykosteroidów działających ogólnoustrojowo.³

Rezultaty badania TORCH

Po 3 latach oceniano przeżywalność wszystkich pacjentów z POChP bez względu na to, czy brali oni udział w badaniu aż do jego zakończenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej śmiertelności w ciągu 3 lat stosowania produktu Seretide w porównaniu do placebo.⁴

U pacjentów leczonych produktem Seretide zaobserwowano zwiększenie przeżywalności w porównaniu do placebo w 3-letniej obserwacji, jednakże nie osiągnęła ona wartości istotnej statystycznie określonej na poziomie p<0,05. Odsetek pacjentów, u których nastąpił zgon w ciągu 3 lat z powodu POChP, wynosił 6% w grupie otrzymującej placebo, 6,1% w grupie otrzymującej salmeterol, 6,9% w grupie otrzymującej flutykazonu propionian oraz 4,7% w grupie otrzymującej Seretide.⁵

Wpływ na zaostrzenia POChP

Seretide istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do salmeterolu, flutykazonu propionianu i placebo. Średnia liczba zaostrzeń w grupie otrzymującej Seretide wynosiła 0,85 w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymującej placebo. Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o:⁶

• 25% (95% PU: 19% do 31%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• 12% (95% PU: 5% do 19%; p=0,002) w porównaniu do salmeterolu
• 9% (95% PU: 1% do 16%; p=0,024) w porównaniu do flutykazonu propionianu

W kontekście monoterapii, salmeterol zmniejszał istotnie częstość występowania zaostrzeń o 15% (95% PU: 7% do 22%; p<0,001) w porównaniu do placebo, natomiast flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo.⁷

Wpływ na jakość życia

Jakość życia pacjentów oceniana na podstawie kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ – St George’s Respiratory Questionnaire) poprawiła się u każdego pacjenta stosującego aktywne leczenie w porównaniu do placebo. Średnia poprawa jakości życia w ciągu 3 lat terapii wynosiła:⁸

• Seretide w porównaniu do placebo: -3,1 jednostek (95% PU: -4,1 do -2,1; p<0,001)
• Seretide w porównaniu do salmeterolu: -2,2 jednostek (p<0,001)
• Seretide w porównaniu do flutykazonu propionianu: -1,2 jednostki (p=0,017)

Warto podkreślić, że zmniejszenie wartości o 4 jednostki w kwestionariuszu SGRQ uważane jest za istotne klinicznie, co wskazuje na znaczący wpływ terapii na poprawę jakości życia pacjentów z POChP.⁹

Bezpieczeństwo terapii

Oszacowane prawdopodobieństwo wystąpienia w ciągu 3 lat zapalenia płuc, zgłaszanego jako zdarzenie niepożądane, wynosiło w przypadku placebo 12,3%, w przypadku salmeterolu 13,3%, w przypadku flutykazonu propionianu 18,3% oraz w przypadku Seretide 19,6%. Hazard względny dla produktu leczniczego Seretide wynosił 1,64 (95% PU: 1,33 do 2,01; p<0,001) w porównaniu do placebo.¹⁰

Nie stwierdzono zwiększenia liczby zgonów związanych z zapaleniem płuc. Liczba zgonów w trakcie terapii, które zostały zakwalifikowane jako spowodowane przez zapalenie płuc, była następująca w poszczególnych grupach: placebo – 7, salmeterol – 9, flutykazonu propionian – 13, Seretide – 8.¹¹

Odnośnie ryzyka złamań kości, nie stwierdzono znamiennej różnicy w prawdopodobieństwie ich wystąpienia między grupami: 5,1% w przypadku placebo, 5,1% w przypadku salmeterolu, 5,4% w przypadku flutykazonu propionianu i 6,3% w przypadku produktu leczniczego Seretide; hazard względny w przypadku produktu leczniczego Seretide w porównaniu do placebo wynosił 1,22 (95% PU: 0,87 do 1,72; p=0,248).¹²

Dodatkowe badania kliniczne

Badania kliniczne kontrolowane placebo, trwające 6 i 12 miesięcy, wykazały, że regularne stosowanie produktu leczniczego Seretide 500 μg + 50 μg poprawia czynność płuc, zmniejsza uczucie duszności i zapotrzebowanie na leki stosowane do przerywania napadów duszności.¹³

Bezpieczeństwo stosowania flutykazonu propionianu w czasie ciąży

Dla oceny bezpieczeństwa stosowania flutykazonu propionianu w okresie ciąży przeprowadzono obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii. Celem badania była ocena ryzyka wystąpienia dużych wad wrodzonych (MCMs – major congenital malformations) po ekspozycji na wziewny flutykazonu propionian (FP) lub flutykazonu propionian w skojarzeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży, w porównaniu z kortykosteroidami wziewnymi innymi niż FP.¹⁴

W kohorcie astmy liczącej 5362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze, zidentyfikowano 131 zdiagnozowanych przypadków dużych wad wrodzonych. Spośród tych ciąż 1612 (30%) było narażonych na FP (sam lub w skojarzeniu z salmeterolem), z których u 42 zdiagnozowano duże wady wrodzone.¹⁵

Wyniki badania bezpieczeństwa w ciąży

Skorygowany iloraz szans dla wystąpienia dużych wad wrodzonych zdiagnozowanych w okresie jednego roku wynosił:¹⁶

• 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na ekspozycję na FP w porównaniu do narażonych na ekspozycję na wziewne kortykosteroidy inne niż FP
• 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) dla kobiet z astmą ciężką narażonych na FP w porównaniu do narażonych na ekspozycję na wziewne kortykosteroidy inne niż FP

Nie stwierdzono różnic w ryzyku wystąpienia dużych wad wrodzonych po ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży na sam flutykazonu propionian w porównaniu do ekspozycji na flutykazonu propionian w skojarzeniu z salmeterolem.¹⁷

Bezwzględne ryzyko wystąpienia dużych wad wrodzonych w całym zakresie ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian. Wartości te są porównywalne z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia astmy, w General Practice Research Database, gdzie częstość dużych wad wrodzonych wynosiła 2,8 na 100 ciąż.¹⁸