Właściwości farmakodynamiczne cefazoliny – wprowadzenie

Cefazolina należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne antybiotyki beta-laktamowe, a dokładniej reprezentuje cefalosporyny pierwszej generacji. Oznaczona jest kodem ATC: J01DB04. Jest to antybiotyk bakteriobójczy przeznaczony do stosowania pozajelitowego. Szczególne znaczenie tego leku wynika z jego specyficznego działania na struktury komórkowe bakterii oraz określonego spektrum aktywności przeciwbakteryjnej.¹

Mechanizm działania cefazoliny

Podstawowy mechanizm działania cefazoliny, podobnie jak innych cefalosporyn, polega na hamowaniu syntezy ściany komórkowej bakterii w fazie ich wzrostu. Działanie to realizowane jest poprzez blokowanie funkcji białek wiążących penicylinę (PBP – Penicillin-Binding Proteins), takich jak transpeptydazy. Konsekwencją tego procesu jest efekt bakteriobójczy, prowadzący do zniszczenia komórek bakteryjnych.²

Parametry farmakodynamiczne i ich korelacja z farmakokinetyką

W przypadku cefalosporyn, w tym cefazoliny, kluczowym wskaźnikiem korelującym skuteczność kliniczną z parametrami farmakokinetycznymi (PK/PD) jest wartość procentowa okresu dawkowania, w którym stężenie leku w postaci niezwiązanej utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (MIC – Minimum Inhibitory Concentration) dla określonego patogenu. Parametr ten określany jest jako %T>MIC i stanowi podstawę do określania schematów dawkowania cefazoliny w praktyce klinicznej.^MIC).”>3

Mechanizmy oporności bakterii na cefazolinę

Oporność bakterii na cefazolinę może wynikać z kilku różnych mechanizmów molekularnych:⁴

• Inaktywacja przez beta-laktamazy – cefazolina charakteryzuje się wysoką stabilnością wobec penicylinaz wytwarzanych przez bakterie Gram-dodatnie, natomiast wykazuje niski stopień odporności na beta-laktamazy kodowane na plazmidach (np. beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania) oraz beta-laktamazy chromosomalne typu AmpC.
• Zmiany w strukturze PBP – zmniejszenie powinowactwa białek wiążących penicylinę do cefazoliny. Oporność nabyta pneumokoków i innych paciorkowców jest spowodowana przez mutacje prowadzące do zmian w strukturze PBP. W przypadku gronkowców metycylinoopornych i oksacylinoopornych, oporność na cefazolinę wynika z wytwarzania dodatkowego białka PBP o zmniejszonym powinowactwie do tego antybiotyku.
• Ograniczone przenikanie przez ścianę komórkową – niewystarczające przenikanie cefazoliny przez ścianę komórkową bakterii Gram-ujemnych może skutkować niedostatecznym zahamowaniem funkcji PBP.
• Aktywne usuwanie antybiotyku – cefazolina może być aktywnie usuwana z wnętrza komórki bakteryjnej przez mechanizmy typu „efflux”.

Istotną klinicznie właściwością cefazoliny jest występowanie częściowej lub całkowitej oporności krzyżowej z innymi cefalosporynami i penicylinami, co ma znaczenie przy planowaniu terapii sekwencyjnej lub przy niepowodzeniu leczenia.⁵

Stężenia graniczne dla oceny wrażliwości drobnoustrojów

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, wersja 10.0, obowiązująca od 01.01.2020) są istotnym elementem przy interpretacji wyników badań mikrobiologicznych.⁶

Uwaga 1: Wrażliwość gronkowców na cefalosporyny określa się na podstawie oznaczania wrażliwości na cefoksytynę, z wyjątkiem ceftazydymu z awibaktamem, ceftibutenu, ceftolozanu z tazobaktamem, dla których nie określono wartości granicznych i których nie należy stosować w leczeniu zakażeń gronkowcowych. Niektóre szczepy S. aureus oporne na metycylinę wykazują wrażliwość na ceftarolinę.⁷

Uwaga 2: Wrażliwość paciorkowców grup A, B, C i G na cefalosporyny określa się na podstawie oznaczania wrażliwości na penicylinę benzylową.⁸

Wrażliwość drobnoustrojów na cefazolinę

Wrażliwość drobnoustrojów na cefazolinę została określona na podstawie badań in vitro oraz in vivo. Należy podkreślić, że częstość występowania oporności nabytej może znacząco różnić się w zależności od regionu geograficznego oraz czasu izolacji danego patogenu. Z tego względu, szczególnie w terapii ciężkich zakażeń, kluczowe znaczenie mają aktualne lokalne dane epidemiologiczne.⁹

W przypadku wątpliwości co do skuteczności cefazoliny w konkretnej sytuacji klinicznej, zwłaszcza przy ciężkich zakażeniach lub niepowodzeniu terapii, zaleca się konsultację ze specjalistą z dziedziny mikrobiologii klinicznej oraz wykonanie badania mikrobiologicznego obejmującego identyfikację patogenu oraz oznaczenie jego wrażliwości na cefazolinę.¹⁰

Klasyfikacja drobnoustrojów według wrażliwości na cefazolinę

Drobnoustroje zostały sklasyfikowane na podstawie ich wrażliwości na cefazolinę w trzech kategoriach:¹¹

Szczepy powszechnie wrażliwe

Wśród Gram-dodatnich bakterii tlenowych powszechną wrażliwość na cefazolinę wykazuje:

• Staphylococcus aureus (szczepy wrażliwe na metycylinę) – MSSA¹²

Szczepy, u których oporność nabyta może stanowić problem

Do tej grupy należą:¹³

• Gram-dodatnie bakterie tlenowe:
  • Beta-hemolizujące paciorkowce grup A, B, C i G – częstość nabytej oporności może różnić się w zależności od populacji i regionu
  • Staphylococcus epidermidis (szczepy wrażliwe na metycylinę) – należy monitorować trendy oporności
  • Streptococcus pneumoniae – pneumokoki mogą nabywać oporność przez modyfikacje PBP
• Gram-ujemne bakterie tlenowe:
  • Haemophilus influenzae – mogą wykazywać zmienną wrażliwość

Szczepy oporne

W tej kategorii znajdują się:¹⁴

• Gram-dodatnie bakterie tlenowe:
  • Staphylococcus aureus oporne na metycylinę (MRSA) – ze względu na mechanizm oporności związany z modyfikacją PBP2a
• Gram-ujemne bakterie tlenowe – szeroka grupa patogenów obejmująca:
  • Citrobacter spp. – naturalna oporność wynikająca z produkcji beta-laktamaz
  • Enterobacter spp. – produkcja beta-laktamaz typu AmpC
  • Klebsiella pneumoniae – często wykazuje oporność poprzez wytwarzanie beta-laktamaz
  • Morganella morganii – naturalna niska wrażliwość
  • Proteus spp. (w tym P. mirabilis, P. stuartii, P. vulgaris) – zróżnicowana oporność w zależności od gatunku
  • Pseudomonas aeruginosa – naturalna oporność wynikająca z nieprzepuszczalności błony komórkowej i aktywnego wypompowywania antybiotyku
  • Serratia spp. – naturalna oporność