Wprowadzenie do właściwości farmakodynamicznych leku Azzalure

Azzalure zawiera toksynę botulinową typu A (kompleks toksyny Clostridium botulinum typu A z hemaglutynin) w ilości odpowiadającej 125 jednostkom Speywood na fiolkę. Należy podkreślić, że jednostki Speywood są specyficzne dla tego produktu leczniczego i nie mogą być zastępowane innymi preparatami toksyny botulinowej.¹

Azzalure jest klasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako „Inne leki zwiotczające mięśnie, działające obwodowo” z kodem ATC: M03AX01.²

Mechanizm działania toksyny botulinowej typu A

Podstawowe działanie farmakodynamiczne toksyny Clostridium botulinum typu A wynika z chemicznego odnerwienia leczonych mięśni. Proces ten powoduje wymierne zmniejszenie potencjału czynnościowego mięśni, co prowadzi do miejscowego zmniejszenia aktywności mięśniowej lub paraliżu. Toksyna botulinowa typu A działa jako środek rozluźniający mięśnie, który tymczasowo blokuje aktywność nerwów w mięśniach.³

Etapy działania na poziomie złącza nerwowo-mięśniowego

Po wstrzyknięciu, toksyna botulinowa typu A blokuje transport neuroprzekaźnika – acetylocholiny – w obrębie złącza nerwowo-mięśniowego, zlokalizowanego pomiędzy zakończeniem nerwowym a włóknem mięśniowym. Mechanizm działania obejmuje cztery główne etapy, które muszą przebiegać prawidłowo, aby efekt terapeutyczny został osiągnięty. Działanie leku prowadzi do zatrzymania skurczów mięśni docelowych.⁴

Czas działania terapeutycznego

Działanie leku utrzymuje się do czasu przywrócenia czynności złącza nerwowo-mięśniowego i powrotu prawidłowej aktywności mięśniowej. Jest to więc efekt odwracalny, a nie trwały.⁵

Dane kliniczne z badań nad Azzalure

W trakcie rozwoju klinicznego produktu Azzalure, w różnych badaniach uczestniczyło ponad 4500 pacjentów, z czego około 3800 otrzymało ten produkt leczniczy. Dane te stanowią solidną bazę dowodową skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku.⁶

Badania w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła

W badaniach klinicznych 2032 pacjentów z umiarkowanymi lub silnymi zmarszczkami gładzizny czoła otrzymało zalecaną dawkę 50 jednostek Speywood, w tym:⁷

• 305 pacjentów leczonych dawką 50 j. podczas dwóch zasadniczych badań fazy III prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo⁸
• 1200 pacjentów leczonych dawką 50 j. podczas długoterminowego, otwartego badania fazy III obejmującego wielokrotne podanie dawki leku⁹
• Pozostali pacjenci uczestniczyli w badaniach pomocniczych i badaniach ustalenia dawki¹⁰

Kinetyka działania terapeutycznego w zmarszczkach gładzizny czoła

Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosiła 2-3 dni po podaniu leku, natomiast maksymalne działanie obserwowano w dniu trzydziestym. Podczas obydwu zasadniczych badań fazy III z grupą kontrolną otrzymującą placebo wstrzyknięcia Azzalure znacząco zmniejszyły nasilenie zmarszczek gładzizny czoła przez okres do 4 miesięcy. Co istotne, w jednym z dwóch zasadniczych badań skuteczność działania leku utrzymywała się nadal po 5 miesiącach.¹¹

Skuteczność w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła – wyniki badań

Trzydzieści dni po wstrzyknięciu ocena dokonana przez badaczy wykazała, że u 90% (273/305) pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie (po maksymalnym zmarszczeniu u pacjentów nie były widoczne żadne lub jedynie łagodne zmarszczki gładzizny czoła), w porównaniu do zaledwie 3% (4/153) w grupie otrzymującej placebo.¹²

Po pięciu miesiącach od wstrzyknięcia, u 17% (32/190) pacjentów leczonych Azzalure odpowiedź na lek utrzymywała się nadal, w porównaniu do 1% (1/92) w grupie placebo.¹³

Subiektywna ocena dokonana przez pacjentów po trzydziestu dniach (przy maksymalnym zmarszczeniu) wykazała odsetek odpowiedzi wynoszący 82% (251/305) wśród pacjentów leczonych Azzalure i 6% (9/153) wśród pacjentów otrzymujących placebo.¹⁴

W jednym z zasadniczych badań fazy III, gdzie oceniano dwustopniową poprawę w opinii badacza przy maksymalnym zmarszczeniu, 77% (79/103) pacjentów wykazało taką poprawę.¹⁵

Skuteczność w przypadku zmarszczek gładzizny czoła w spoczynku

W badanej podgrupie 177 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zmarszczkami gładzizny czoła w spoczynku, ocena przeprowadzona przez badaczy trzydzieści dni po podaniu leku wykazała, że 71% (125/177) pacjentów leczonych Azzalure uznano za pacjentów z odpowiedzią, w porównaniu do 10% (8/78) pacjentów otrzymujących placebo.¹⁶

Wyniki badań przy wielokrotnym podaniu dawki leku

Otwarte, długoterminowe badanie z wielokrotnym podaniem dawki leku potwierdziło, że mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosząca 3 dni była utrzymana w ponownych cyklach stosowania leku. Odsetek pacjentów z odpowiedzią przy maksymalnym zmarszczeniu, określony przez badacza po 30 dniach, utrzymywał się na wysokim poziomie podczas kolejnych cykli leczenia, wynosząc od 80% do 91% podczas 5 cykli podania leku.¹⁷

Odsetek pacjentów z odpowiedzią wśród pacjentów ze zmarszczkami gładzizny czoła w spoczynku podczas kolejnych cykli podawania leku był zgodny z wynikami badań obejmujących podanie jednej dawki i wynosił 56% – 74%. Pacjenci ci zostali uznani przez badaczy za wykazujących odpowiedź trzydzieści dni po zastosowaniu leczenia.¹⁸

Skuteczność w leczeniu zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka

W podwójnie ślepych badaniach klinicznych 308 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zmarszczkami w okolicy bocznego kąta oka przy pełnym uśmiechu otrzymało zalecaną dawkę wynoszącą 30 jednostek Speywood na każdą stronę, w tym:¹⁹

• 252 pacjentów leczonych w podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym fazy III²⁰
• 56 pacjentów leczonych w podwójnie ślepym badaniu klinicznym fazy II ustalenia dawki²¹

Wyniki badań skuteczności w leczeniu zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka

W badaniu klinicznym III fazy wstrzyknięcia produktu leczniczego Azzalure istotnie zmniejszały stopień nasilenia zmarszczek w okolicy bocznej kąta oka w porównaniu z placebo (p ≤ 0,001) w 4., 8. i 12. tygodniu, według oceny badaczy podczas pełnego uśmiechu. Również w subiektywnej ocenie zadowolenia z wyglądu zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka, wykazano statystycznie istotne różnice pomiędzy Azzalure i placebo (p≤0,010) na korzyść produktu leczniczego w 4., 8., 12. i 16. tygodniu.²²

Pierwszorzędowy punkt końcowy w badaniach zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania osiągnięto po 4 tygodniach po wstrzyknięciu: ocena przeprowadzona przez badaczy wykazała, że u 47,2% (119/252) pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie (brak zmarszczek lub łagodne zmarszczki w okolicy bocznego kąta oka podczas pełnego uśmiechu), w porównaniu z 7,2% (6/83) u pacjentów leczonych placebo.²³

Analiza post-hoc, przeprowadzona w tym samym punkcie czasowym (4 tygodnie po wstrzyknięciu), wykazała, że u 75% (189/252) pacjentów leczonych Azzalure wystąpiła poprawa o co najmniej 1 stopień podczas pełnego uśmiechu, w porównaniu z zaledwie 19% (16/83) pacjentów leczonych placebo.²⁴

Badanie przedłużone – jednoczesne leczenie zmarszczek gładzizny i kąta oka

W przedłużeniu III fazy badania klinicznego, prowadzonego metodą otwartej próby, uczestniczyło łącznie 315 pacjentów, którzy mogli być leczeni jednocześnie w obu wskazaniach: zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka oraz zmarszczek gładzizny czoła. Pacjenci leczeni Azzalure w podwójnie ślepych i otwartych fazach badania klinicznego III fazy otrzymali (mediana) 3 cykle leczenia zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka.²⁵

Mediana odstępów pomiędzy wstrzyknięciami w leczeniu zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka, które w znacznym stopniu zależały od protokołu badania, wynosiła od 85 do 108 dni. Wyniki wykazały, że w przypadku wielokrotnego wstrzyknięcia skuteczność utrzymuje się przez okres jednego roku.²⁶

Poziom satysfakcji pacjentów w badaniach klinicznych

Badanie poziomu satysfakcji pacjentów w 4., 16. i 52. tygodniu po pierwszym cyklu leczenia produktem Azzalure wykazało, że 165/252 pacjentów (65,5%) było bardzo zadowolonych lub zadowolonych z wyglądu zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka.²⁷

W 16. tygodniu, po 4 tygodniach od zakończenia drugiego cyklu leczenia Azzalure w przypadku pacjentów przypisanych losowo do grupy otrzymującej produkt Azzalure w Części A (lub od zakończenia pierwszego cyklu leczenia w przypadku pacjentów przypisanych losowo do grupy otrzymującej placebo), odsetek pacjentów bardzo zadowolonych lub zadowolonych wzrósł do 89,0% (233/262).²⁸

W 52. tygodniu, kiedy pacjenci mogli już otrzymać do pięciu cykli leczenia produktem Azzalure (w tym co najmniej jeden cykl w 48. tygodniu), odsetek pacjentów bardzo zadowolonych lub zadowolonych utrzymał się na wysokim poziomie i wynosił 84,7% (255/288).²⁹

Ocena immunogenności przy długotrwałym stosowaniu

Co szczególnie istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa długotrwałego stosowania, u żadnego z pacjentów nie stwierdzono obecności przeciwciał neutralizujących toksynę po wielokrotnym wstrzyknięciu produktu leczniczego Azzalure w ciągu jednego roku obserwacji. Potwierdza to niski potencjał immunogenny preparatu nawet przy długotrwałym stosowaniu.³⁰