Właściwości farmakodynamiczne

Amoksycylina z kwasem klawulanowym stanowi kompleks antybiotykowy należący do grupy farmakoterapeutycznej połączeń penicylin, w tym z inhibitorami beta-laktamazy (kod ATC: J01CR02). Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakodynamicznych tego produktu leczniczego, z uwzględnieniem mechanizmu działania, zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych, mechanizmów oporności oraz wartości granicznych wrażliwości mikroorganizmów.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina jest półsyntetyczną penicyliną należącą do grupy antybiotyków beta-laktamowych. Jej działanie polega na hamowaniu jednego lub więcej enzymów, nazywanych białkami wiążącymi penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins), uczestniczących w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórki bakteryjnej, a jego biosynteza jest kluczowa dla utrzymania integralności komórki bakteryjnej. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, co w konsekwencji powoduje lizę komórki i śmierć bakterii.²

Jednak amoksycylina podlega rozkładowi przez enzymy beta-laktamazy wytwarzane przez niektóre oporne bakterie. Z tego powodu spektrum działania samej amoksycyliny nie obejmuje organizmów wytwarzających te enzymy, co ogranicza jej skuteczność kliniczną w przypadku zakażeń wywołanych przez takie bakterie.³

Kwas klawulanowy jest związkiem o strukturze podobnej do penicylin, należącym do grupy beta-laktamów. Jego podstawową rolą jest unieczynnianie niektórych beta-laktamaz bakteryjnych, co zapobiega enzymatycznej degradacji amoksycyliny. Ta właściwość kwasu klawulanowego pozwala na rozszerzenie spektrum działania amoksycyliny na bakterie produkujące beta-laktamazy, które w innym przypadku byłyby oporne na działanie samej amoksycyliny. Warto podkreślić, że sam kwas klawulanowy nie wykazuje klinicznie istotnego działania przeciwbakteryjnego.⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Głównym parametrem determinującym skuteczność terapeutyczną amoksycyliny jest czas, w którym stężenie antybiotyku utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T >MIC) dla danego patogenu. Ten parametr farmakodynamiczny uznawany jest za kluczowy wyznacznik efektywności klinicznej amoksycyliny.^{MIC) jest uznawany za główny wyznacznik skuteczności amoksycyliny.”>5}

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na amoksycylinę z kwasem klawulanowym może wynikać z różnych mechanizmów. Zidentyfikowano dwa główne mechanizmy oporności:⁶

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne niewrażliwe na działanie kwasu klawulanowego – dotyczy to szczególnie beta-laktamaz klasy B, C i D, które nie podlegają inhibicji przez kwas klawulanowy.⁷
• Modyfikacja struktury PBP (białek wiążących penicylinę) – zmiany w budowie tych białek powodują zmniejszenie powinowactwa antybiotyku beta-laktamowego do miejsca docelowego, co skutkuje obniżeniem efektywności terapeutycznej leku.⁸

Dodatkowo, nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii oraz mechanizmy pompy wyrzutowej mogą również przyczyniać się do wystąpienia oporności lub bezpośrednio ją wywoływać. Te mechanizmy są szczególnie istotne w przypadku bakterii Gram-ujemnych.⁹

Wartości graniczne

Wartości graniczne minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla amoksycyliny z kwasem klawulanowym zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Wartości te służą do klasyfikacji drobnoustrojów jako wrażliwe, średnio wrażliwe lub oporne na działanie amoksycyliny z kwasem klawulanowym.¹⁰

Należy zauważyć, że:^{8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności są określane jako oporne. […] 5 Wartości graniczne w tabeli są oparte na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.”>11}

1. Przedstawione wartości dotyczą stężeń amoksycyliny. Na potrzeby badania wrażliwości stężenie kwasu klawulanowego zostało ustalone na poziomie 2 mg/l.
2. Dla Staphylococcus spp. opisywane wartości dotyczą stężeń oksacyliny.
3. Wartości graniczne dla niektórych drobnoustrojów opierają się na wartościach granicznych ampicyliny.
4. Wartości graniczne dla szczepów opornych R >8 mg/l zapewniają, że wszystkie wyizolowane szczepy, w których występują mechanizmy oporności, są klasyfikowane jako oporne.
5. Niektóre wartości graniczne opierają się na wartościach granicznych penicyliny benzylowej.

Warto podkreślić, że częstość występowania oporności wybranych gatunków bakterii może się zmieniać w czasie oraz wykazywać różnice geograficzne. Z tego powodu, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, istotne jest odniesienie się do lokalnych danych dotyczących oporności. W sytuacjach, gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność leku, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, zaleca się zasięgnięcie opinii specjalistycznej.¹²

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Na podstawie danych mikrobiologicznych można wyróżnić następujące grupy drobnoustrojów w zależności od ich wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym:

Szczepy zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹³

• Enterococcus faecalis – enterokoki kałowe, ważne z punktu widzenia zakażeń dróg moczowych i zakażeń ran
• Gardnerella vaginalis – bakteria związana z bakteryjną waginozą
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę) – gronkowiec złocisty, częsty czynnik etiologiczny zakażeń skóry i tkanek miękkich
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę) – grupy bakterii często izolowanych ze skóry
• Streptococcus agalactiae – paciorkowiec grupy B, ważny zwłaszcza w zakażeniach okołoporodowych
• Streptococcus pneumoniae – pneumokok, główny czynnik etiologiczny pozaszpitalnego zapalenia płuc
• Streptococcus pyogenes i inne paciorkowce beta-hemolizujące – patogeny powodujące zakażenia gardła, skóry i tkanek miękkich
• Grupa Streptococcus viridans – paciorkowce występujące w jamie ustnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁴

• Capnocytophaga spp. – bakterie izolowane z jamy ustnej, mogące wywoływać zakażenia u pacjentów z niedoborami odporności
• Eikenella corrodens – patogen jamy ustnej, może powodować zakażenia po ukąszeniach
• Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna, istotny czynnik zakażeń dróg oddechowych
• Moraxella catarrhalis – powszechny patogen dróg oddechowych
• Pasteurella multocida – bakteria często izolowana z zakażeń po ukąszeniach przez zwierzęta

Bakterie beztlenowe:¹⁵

• Bacteroides fragilis – beztlenowa bakteria występująca w jelicie grubym, ważna w zakażeniach wewnątrzbrzusznych
• Fusobacterium nucleatum – beztlenowa bakteria związana z infekcjami jamy ustnej
• Prevotella spp. – beztlenowe bakterie często izolowane z zakażeń jamy ustnej i dróg oddechowych

Szczepy, w których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:¹⁶

• Enterococcus faecium – gatunek enterokoka wykazujący naturalną oporność na wiele antybiotyków, w tym częściowo na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁷

• Escherichia coli – powszechny patogen układu moczowego, może nabywać oporność poprzez produkcję beta-laktamaz
• Klebsiella oxytoca – pałeczka jelitowa mogąca wywoływać zakażenia szpitalne
• Klebsiella pneumoniae – czynnik etiologiczny zakażeń układu oddechowego i moczowego, często wielolekooporna
• Proteus mirabilis – bakteria powodująca zakażenia układu moczowego
• Proteus vulgaris – pałeczka Gram-ujemna związana z zakażeniami ran i dróg moczowych

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:¹⁸

• Acinetobacter sp. – bakterie związane z zakażeniami szpitalnymi, często wielolekooporne
• Citrobacter freundii – pałeczka jelitowa posiadająca naturalne beta-laktamazy
• Enterobacter sp. – bakterie posiadające chromosomalne beta-laktamazy
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny legionellozy
• Morganella morganii – bakteria posiadająca naturalne beta-laktamazy
• Providencia spp. – pałeczki Gram-ujemne związane z zakażeniami szpitalnymi
• Pseudomonas sp. – bakterie naturalnie oporne na wiele antybiotyków
• Serratia sp. – pałeczki Gram-ujemne wytwarzające beta-laktamazy
• Stenotrophomonas maltophilia – bakteria wielolekooporna, naturalnie niewrażliwa na amoksycylinę z kwasem klawulanowym

Inne drobnoustroje naturalnie oporne:¹⁹

• Chlamydophila pneumoniae – bakteria wewnątrzkomórkowa, czynnik etiologiczny atypowego zapalenia płuc
• Chlamydophila psittaci – patogen wywołujący ornitoz
• Coxiella burnetti – bakteria wywołująca gorączkę Q
• Mycoplasma pneumoniae – czynnik etiologiczny atypowego zapalenia płuc

Dodatkowe informacje dotyczące wrażliwości

Należy zaznaczyć, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) wykazują również oporność na amoksycylinę z kwasem klawulanowym, bez względu na wyniki oznaczeń in vitro.²⁰

Istotne ograniczenie kliniczne dotyczy stosowania produktu w leczeniu zakażeń wywołanych przez szczepy Streptococcus pneumoniae oporne na penicyliny. W takich przypadkach nie należy stosować tej postaci amoksycyliny z kwasem klawulanowym.²¹

Warto również odnotować, że w niektórych krajach Unii Europejskiej zgłaszano występowanie szczepów o zmniejszonej wrażliwości na amoksycylinę z kwasem klawulanowym u więcej niż 10% izolatów.²²