Właściwości farmakokinetyczne
Atosiban EVER Pharma 6,75 mg/0,9 ml

Właściwości farmakokinetyczne atozybanu

Atozyban, substancja aktywna preparatu Atosiban EVER Pharma (6,75 mg/0,9 ml, roztwór do wstrzykiwań), wykazuje przewidywalne właściwości farmakokinetyczne zarówno u zdrowych ochotniczek, jak i u kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym. Profil farmakokinetyczny obejmuje aspekty absorpcji, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostaną omówione szczegółowo poniżej.¹

Stężenie osoczowe i parametry farmakokinetyczne

W badaniach u zdrowych nieciężarnych ochotniczek, którym podawano atozyban w formie wlewu dożylnego w zakresie dawek od 10 do 300 mikrogramów/min przez okres 12 godzin, zaobserwowano liniową zależność pomiędzy dawką a stężeniem osoczowym leku w stanie równowagi dynamicznej. Istotne jest, że parametry farmakokinetyczne takie jak klirens, objętość dystrybucji oraz okres półtrwania pozostawały niezależne od zastosowanej dawki.²

W populacji docelowej, czyli u kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym, podczas podawania atozybanu w infuzji dożylnej z prędkością 300 mikrogramów/min przez okres od 6 do 12 godzin, stężenie osoczowe w stanie równowagi dynamicznej osiągane było stosunkowo szybko – w ciągu 1 godziny od rozpoczęcia infuzji. Średnie stężenie w stanie równowagi wynosiło 442 ± 73 ng/ml, z zakresem od 298 do 533 ng/ml.³

Eliminacja i okresy półtrwania

Po zakończeniu infuzji atozybanu obserwowano charakterystyczny dwufazowy profil eliminacji. Stężenie osoczowe zmniejszało się gwałtownie, z wyraźnie wyodrębnionymi dwoma okresami półtrwania:

• Początkowy okres półtrwania (tα): 0,21 ± 0,01 godziny
• Końcowy okres półtrwania (tβ): 1,7 ± 0,3 godziny

Średnia wartość klirensu atozybanu wynosiła 41,8 ± 8,2 litrów/godz., co wskazuje na szybką eliminację substancji z organizmu.⁴

Dystrybucja w organizmie

Średnia objętość dystrybucji atozybanu wynosiła 18,3 ± 6,8 litrów, co sugeruje dystrybucję leku przede wszystkim w przestrzeni pozakomórkowej. U kobiet ciężarnych atozyban wiąże się z białkami osocza w umiarkowanym stopniu, na poziomie 46-48%. Nie określono jednoznacznie, czy istnieją istotne różnice między wolną frakcją leku w przedziałach farmakokinetycznych matki i płodu. Warto podkreślić, że atozyban nie przenika do krwinek czerwonych.⁵

Przenikanie przez łożysko

Badania farmakokinetyczne potwierdziły, że atozyban przenika przez łożysko. Po infuzji dożylnej z prędkością 300 mikrogramów/min u zdrowych ciężarnych kobiet w czasie porodu, określono stosunek stężenia atozybanu płód/matka, który wynosił 0,12. Oznacza to, że stężenie leku w krążeniu płodowym stanowi około 12% stężenia w krążeniu matczynym.⁶

Metabolizm

W badaniach farmakokinetycznych zidentyfikowano dwa metabolity atozybanu w osoczu i moczu kobiet. Głównym metabolitem jest M1 (des-(Orn8, Gly-NH29)-29)-[Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4]-oxytocin), którego stężenie w osoczu wzrasta w czasie trwania wlewu. Stosunek stężeń w osoczu metabolitu M1 do atozybanu wynosił:

• 1,4 – w drugiej godzinie wlewu
• 2,8 – na zakończenie wlewu

Nie ustalono jednoznacznie, czy metabolit M1 podlega kumulacji tkankowej. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że aktywność farmakologiczna metabolitu M1 w badaniach in vitro jest około 10-krotnie mniejsza niż substancji macierzystej w hamowaniu skurczów macicy indukowanych oksytocyną.⁷

Wydalanie

Atozyban jest wydalany z moczem w niewielkich ilościach. Jego stężenie w moczu jest około 50 razy mniejsze niż stężenie głównego metabolitu M1. Nie określono dokładnie, jaka część atozybanu jest wydalana z kałem. Metabolit M1 przenika do mleka matki.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentek

Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania atozybanu u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że tylko niewielka ilość atozybanu jest wydalana z moczem, nie wydaje się, aby zaburzenia czynności nerek uzasadniały konieczność modyfikacji dawkowania. U pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania atozybanu.⁹

Interakcje metaboliczne

Dostępne dane wskazują, że atozyban nie ma wpływu hamującego na izoenzymy wątrobowego cytochromu P450 u ludzi, co zmniejsza prawdopodobieństwo występowania istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny.¹⁰