Właściwości farmakodynamiczne
Asanix PPH 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rasagilina, substancja czynna produktu leczniczego Asanix PPH, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w chorobie Parkinsona, a dokładniej do inhibitorów monoaminooksydazy typu B (kod ATC: N04BD02). ¹

Mechanizm działania

Rasagilina charakteryzuje się jako silny, nieodwracalny i selektywny inhibitor monoaminooksydazy typu B (MAO-B). Działanie farmakologiczne tego związku prowadzi do zwiększenia zewnątrzkomórkowego stężenia dopaminy w prążkowiu. Zarówno zwiększone stężenie dopaminy, jak i następcza intensyfikacja aktywności dopaminergicznej, stanowią prawdopodobnie kluczowe mechanizmy odpowiedzialne za terapeutyczne efekty rasagiliny obserwowane w modelach doświadczalnych zaburzeń motorycznych związanych z dysfunkcją neuronów dopaminergicznych. ²

Warto zaznaczyć, że główny metabolit rasagiliny, 1-aminoindan, mimo że jest aktywny, nie wykazuje zdolności hamowania MAO-B, co ma istotne znaczenie dla profilu farmakodynamicznego leku. ³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność terapeutyczna rasagiliny została udokumentowana w trzech kluczowych badaniach klinicznych: badaniu I (monoterapia) oraz badaniach II i III (leczenie wspomagające z lewodopą). ⁴

Monoterapia

W badaniu I uczestniczyło 404 pacjentów, których losowo przydzielono do trzech grup terapeutycznych: placebo (138 pacjentów), rasagilina w dawce 1 mg/dobę (134 pacjentów) oraz rasagilina w dawce 2 mg/dobę (132 pacjentów). Okres leczenia wynosił 26 tygodni, a w badaniu nie zastosowano komparatora w postaci innej substancji czynnej. ⁵

Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana w stosunku do wartości wyjściowych całkowitej punktacji w ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona (UPDRS, części I-III). Analiza wyników wykazała statystycznie istotne różnice w średnich zmianach po 26 tygodniach/do zakończenia badania (LOCF – ostatnia przeprowadzona obserwacja): ⁶

• UPDRS, części I-III:
  • rasagilina 1 mg w porównaniu do placebo: -4,2 punktu, 95% przedział ufności [-5,7, -2,7], p<0,0001 ⁷
  • rasagilina 2 mg w porównaniu do placebo: -3,6 punktu, 95% przedział ufności [-5,0, -2,1], p<0,0001 ⁸
• UPDRS czynność motoryczna, część II:
  • rasagilina 1 mg w porównaniu do placebo: -2,7 punktu, 95% przedział ufności [-3,87, -1,55], p<0,0001 ⁹
  • rasagilina 2 mg w porównaniu do placebo: -1,68 punktu, 95% przedział ufności [-2,85, -0,51], p=0,0050 ¹⁰

Efekt terapeutyczny był widoczny, choć jego nasilenie było stosunkowo niewielkie w badanej populacji pacjentów z łagodną postacią choroby. Dodatkowo zaobserwowano istotne i korzystne działanie rasagiliny na jakość życia pacjentów, ocenianą przy użyciu skali PD-QUALIF. ¹¹

Leczenie wspomagające

W badaniu II pacjentów losowo przydzielono do trzech grup terapeutycznych: placebo (229 pacjentów), rasagilina w dawce 1 mg/dobę (231 pacjentów) lub entakapon (inhibitor COMT) w dawce 200 mg, podawany równocześnie z zaplanowanymi dawkami lewodopy/inhibitora dekarboksylazy (227 pacjentów). Okres leczenia wynosił 18 tygodni. ¹²

W badaniu III natomiast pacjentów losowo przydzielono do trzech grup: placebo (159 pacjentów), rasagilina w dawce 0,5 mg/dobę (164 pacjentów) lub rasagilina w dawce 1 mg/dobę (149 pacjentów). Okres leczenia wynosił 26 tygodni. ¹³

W obu badaniach (II i III) pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności była zmiana wartości wyjściowych w porównaniu do okresu leczenia w średniej liczbie godzin, podczas których pacjent pozostawał w stanie „OFF” (faza hipokinetyczna) w ciągu dnia. Dane te zbierano na podstawie dobowych dzienniczków wypełnianych przez pacjentów przez 3 dni przed każdą wizytą kontrolną. ¹⁴

Wyniki badania II wykazały, że średnia różnica w liczbie godzin w stanie „OFF” dla grupy otrzymującej rasagilinę w porównaniu do placebo wynosiła -0,78 h (95% przedział ufności [-1,18, -0,39 h], p=0,0001). Co istotne, średnie całkowite zmniejszenie czasu w stanie „OFF” w grupie leczonej entakaponem (-0,80 h, 95% przedział ufności [-1,20, -0,41], p<0,0001) było porównywalne z wynikami uzyskanymi w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg. ¹⁵

W badaniu III średnia różnica w liczbie godzin w stanie „OFF” dla grupy otrzymującej rasagilinę w dawce 1 mg w porównaniu do placebo wynosiła -0,94 h (95% przedział ufności [-1,36, -0,51], p<0,0001). Również w grupie otrzymującej rasagilinę w dawce 0,5 mg odnotowano statystycznie istotną poprawę w porównaniu do placebo, jednak efekt terapeutyczny był mniej wyraźny. ¹⁶

Wiarygodność uzyskanych wyników dla pierwszorzędowego punktu końcowego została potwierdzona za pomocą różnych dodatkowych modeli statystycznych oraz analizy w trzech różnych populacjach: ITT (intention-to-treat), zgodnej z protokołem badania oraz pacjentów, którzy ukończyli pełen cykl badania. ¹⁷

Do drugorzędowych punktów końcowych w ocenie skuteczności zaliczono całościową ocenę poprawy stanu klinicznego dokonaną przez badacza, punktację w podskali Codziennych czynności (Activities of Daily Living, ADL) w stanie „OFF” oraz ocenę funkcji motorycznych według skali UPDRS w stanie „ON” (faza hiperkinetyczna). We wszystkich tych parametrach rasagilina wykazała statystycznie istotną przewagę nad placebo. ¹⁸

* stopień poprawy mniejszy niż przy dawce 1 mg/dobę