Właściwości farmakodynamiczne
Apoauronarami 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl, substancja czynna produktu leczniczego Apoauronarami, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (inhibitory ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Jest to lek prosty, który po biotransformacji w organizmie przekształca się w aktywny metabolit – ramiprylat, odpowiedzialny za działanie terapeutyczne.¹

Mechanizm działania

Podstawowym mechanizmem działania ramiprylu jest hamowanie aktywności enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny (ACE) lub kininaza II. Enzym ten pełni dwie kluczowe funkcje w organizmie: katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym) oraz uczestniczy w rozkładzie bradykininy (substancji o działaniu naczyniorozkurczowym). Inhibicja ACE przez ramiprylat prowadzi zatem do:

• zmniejszenia stężenia angiotensyny II we krwi i tkankach
• zahamowania rozkładu bradykininy i zwiększenia jej działania naczyniorozkurczowego
• zmniejszenia wydzielania aldosteronu (hormonu stymulowanego przez angiotensynę II)

Warto zaznaczyć, że odpowiedź terapeutyczna na monoterapię inhibitorami ACE jest zróżnicowana etnicznie – pacjenci rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (populacja charakteryzująca się zwykle niską aktywnością reninową osocza) wykazują słabszą odpowiedź na leczenie w porównaniu z pacjentami innych ras.²

Właściwości hipotensyjne

Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do istotnego zmniejszenia oporu naczyniowego w obwodowych naczyniach tętniczych, co skutkuje obniżeniem ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Co istotne, efekt ten nie wywołuje kompensacyjnego przyspieszenia pracy serca. Charakterystyka działania hipotensyjnego ramiprylu przedstawia się następująco:

• początek działania po podaniu pojedynczej dawki obserwuje się po 1-2 godzinach od przyjęcia leku
• maksymalny efekt pojedynczej dawki występuje po 3-6 godzinach od przyjęcia
• czas działania pojedynczej dawki utrzymuje się przez około 24 godziny
• pełny efekt hipotensyjny w terapii ciągłej rozwija się zwykle po 3-4 tygodniach leczenia
• efekt hipotensyjny utrzymuje się w terapii długotrwałej (potwierdzone w obserwacjach 2-letnich)

Istotną cechą ramiprylu jest brak efektu z odbicia (nagłego wzrostu ciśnienia) po nagłym odstawieniu leku.³

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Jest stosowany jako uzupełnienie standardowej terapii diuretykami oraz opcjonalnie glikozydami nasercowymi. Korzystne działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje:

• poprawę parametrów hemodynamicznych serca – obniżenie ciśnienia napełniania zarówno prawej jak i lewej komory
• zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• zwiększenie pojemności minutowej serca
• poprawę wskaźnika sercowego
• zmniejszenie aktywacji neuroendokrynnej

Mechanizmy te przyczyniają się do poprawy wydolności serca i zmniejszenia objawów niewydolności.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo ramiprylu

Profilaktyka sercowo-naczyniowa

Skuteczność ramiprylu w zapobieganiu zdarzeniom sercowo-naczyniowym została potwierdzona w badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study). To duże, kontrolowane placebo badanie kliniczne objęło ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego z powodu:

• choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• cukrzycy z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka (mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, hipercholesterolemia, niskie stężenie HDL lub palenie papierosów)

W badaniu tym ramipryl istotnie statystycznie zmniejszył częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, zarówno analizowanych łącznie jako pierwotny złożony punkt końcowy, jak i pojedynczo.⁵

Jak wynika z powyższej tabeli, ramipryl w porównaniu z placebo istotnie zmniejszył występowanie wszystkich pierwotnych punktów końcowych: zawału mięśnia sercowego (o 20%), zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (o 26%) oraz udaru (o 32%).<sup data-drug="Apoauronarami" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie HOPE: Główne wyniki […] Wszyscy pacjenci N = 4645 […] 14,0 […] 17,8 […] 0,78 (0,70-0,86) […] < 0,001 […] Zawał mięśnia sercowego 9,9 […] 12,3 […] 0,80 (0,70-0,90) […] < 0,001 […] Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 6,1 […] 8,1 […] 0,74 (0,64-0,87) […] < 0,001 […] Udar 3,4 […] 4,9 […] 0,68 (0,56-0,84) […] 6

Działanie ochronne na nerki

Nefroprotekcyjne działanie ramiprylu zostało potwierdzone w kilku badaniach klinicznych, w tym w subanalizie badania HOPE – badaniu MICRO-HOPE. W badaniu tym oceniano wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do standardowego leczenia u 3577 pacjentów w wieku ≥ 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wykazano, że u 6,5% pacjentów przyjmujących ramipryl rozwinęła się jawna nefropatia, w porównaniu do 8,4% w grupie placebo, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka (RRR) o 24% (95% przedział ufności [3-40], p = 0,027).⁷

Kolejnym badaniem potwierdzającym działanie nefroprotekcyjne ramiprylu było badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy). To wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą objęło 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem i przewlekłą nefropatią nieukrzycową z białkomoczem. Pacjentów podzielono na dwie podgrupy w zależności od nasilenia białkomoczu:

• z łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka 1-3 g/24h)
• z ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24h)

W grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem wykazano, że średnie miesięczne tempo zmniejszania filtracji kłębuszkowej (GFR) było istotnie mniejsze u pacjentów leczonych ramiprylem (-0,54 ml/min/miesiąc) w porównaniu z grupą placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p = 0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok. Ponadto, tylko 23,1% pacjentów przyjmujących ramipryl osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek, w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p = 0,02). ^{1 i 8}

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Badania kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) nie wykazały korzyści terapeutycznych, a ujawniły zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W dwóch dużych badaniach – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – nie stwierdzono istotnych korzystnych efektów takiego skojarzenia na parametry nerkowe ani wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.⁹

Podobne wnioski dotyczyły również badania ALTITUDE, w którym oceniano dodanie aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub ARB u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, hiperkaliemii, niedociśnienia i niewydolności nerek.¹⁰

W związku z tymi wynikami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE (takich jak ramipryl) oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹¹

Prewencja wtórna po zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego z objawami niewydolności serca została potwierdzona w badaniu AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy). Badanie objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano w okresie od 3 do 10 dni po ostrym zawale mięśnia sercowego. Po średnim czasie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, odnotowano:

• śmiertelność w grupie ramiprylu: 16,9%
• śmiertelność w grupie placebo: 22,6%

Oznacza to bezwzględną redukcję śmiertelności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% przedział ufności [11-40%]).¹²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ramipryl był badany również w populacji pediatrycznej z nadciśnieniem tętniczym. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą uczestniczyło 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku 6-16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w małych, średnich i dużych dawkach, dostosowanych do masy ciała, w celu osiągnięcia stężeń ramiprylatu w osoczu odpowiadających dawkom dla dorosłych (1,25 mg, 5 mg i 20 mg). Po 4 tygodniach nie osiągnięto pierwszorzędowego punktu końcowego w postaci zmniejszenia skurczowego ciśnienia krwi, natomiast ramipryl w największej dawce skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe. Zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu znacząco zmniejszały skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹³

W kolejnym badaniu przeprowadzonym na 218 dzieciach w wieku 6-16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym) oceniano efekty stopniowego zmniejszania dawek ramiprylu w czasie 4 tygodni. Nie zaobserwowano istotnego statystycznie efektu z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego. Badanie wykazało również brak liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od dawki ramiprylu u dzieci i młodzieży.¹⁴