Hemochromatoza
Epidemiologia
Hemochromatoza dziedziczna (HH) jest najczęstszym autosomalnym recesywnym zaburzeniem genetycznym w populacjach białych, z częstością homozygotyczności mutacji HFE C282Y wynoszącą około 0,26%. Choroba dotyka głównie mężczyzn (stosunek mężczyzn do kobiet 1,8-3:1), ujawniając się zwykle w piątej dekadzie życia u mężczyzn (mediana 51 lat) i później u kobiet (mediana 66 lat). Pomimo wysokiej częstości mutacji, penetracja kliniczna jest niska i zmienna – do 25% homozygot C282Y pozostaje bezobjawowych. Objawy przeładowania żelazem rozwijają się zwykle między 40. a 50. rokiem życia, a powikłania takie jak marskość wątroby, rak wątrobowokomórkowy (HCC), cukrzyca, artropatia i choroby wątroby występują u około 28% mężczyzn i 1% kobiet homozygotycznych. Ryzyko HCC u mężczyzn z HH wynosi około 6% w ciągu 10 lat, a u kobiet 1,5%. Poziom ferrytyny ≥1000 µg/L wiąże się z marskością wątroby u 20-45% pacjentów. Hemochromatoza jest także powiązana z podwyższonym ryzykiem raka jelita grubego, piersi oraz prostaty (32% wzrost ryzyka u mężczyzn homozygotycznych C282Y).
Epidemiologia hemochromatozy
Hemochromatoza (HH) jest najczęstszym autosomalnym recesywnym zaburzeniem genetycznym występującym w populacjach białych, z częstością występowania od 1 na 200 do 1 na 500 osób.12 Hemochromatoza dziedziczna jest najczęstszą chorobą genetyczną w krajach zachodnich, z około 250 000 osób pochodzenia europejskiego dotkniętych tą chorobą w Wielkiej Brytanii i milionem w Stanach Zjednoczonych.34 Dane szacunkowe wskazują, że w Australii około 73 000 osób cierpi na hemochromatozę dziedziczną, co wynika z faktu, że 57% populacji ma pochodzenie europejskie.5
Zróżnicowanie geograficzne i etniczne
Częstość występowania hemochromatozy jest podobna w Europie, Australii i innych krajach zachodnich, z najwyższą częstością obserwowaną u osób pochodzenia celtyckiego lub skandynawskiego.12 Szczególnie wysoką częstość występowania odnotowano w Irlandii, gdzie szacuje się, że hemochromatoza dotyka 1 na 83 osoby.6 Badania wykazały, że ponad 93% irlandzkich pacjentów z hemochromatozą dziedziczną było homozygotami pod względem mutacji HFE C282Y, co stanowi wiarygodny marker diagnostyczny choroby w tej populacji.7
Hemochromatoza występuje znacznie rzadziej u osób pochodzenia afrykańskiego. Biali mają 6-krotnie wyższe ryzyko rozwoju choroby niż osoby czarnoskóre.17 Częstość występowania mutacji C282Y wykazuje znaczne zróżnicowanie geograficzne i etniczne:789
- Biali nie-Latynosi: 44000 przypadków na 100000
- Rdzenni Amerykanie: 11000 przypadków na 100000
- Latynosi: 270 przypadków na 100000
- Osoby czarnoskóre: 140 przypadków na 100000
- Mieszkańcy wysp Pacyfiku: 120 przypadków na 100000
- Azjaci: mniej niż 1 przypadek na 100000
Częstość występowania mutacji C282Y w populacji amerykańskiej szacuje się na 5,4%, a mutacji H63D na 13,5%.2 Globalna częstość występowania mutacji C282Y wynosi około 1,9%, a mutacji H63D około 8,1%, co oznacza, że mutacja allelu H63D występuje częściej niż C282Y.10 Szacuje się, że częstość występowania homozygotyczności C282Y wynosi 0,26%, homozygotyczności H63D około 1,89%, a heterozygotyczność złożona (compound heterozygosity) około 1,97%.2
Równowaga płci i wiek wystąpienia objawów
Hemochromatoza dotyka mężczyzn 2-3 razy częściej niż kobiety, a szacowany stosunek mężczyzn do kobiet wynosi od 1,8:1 do 3:1.111 Mężczyźni chorują na hemochromatozę prawie 2-3 razy częściej niż kobiety, z szacowanym stosunkiem 1,8:1 do 3:1.12 W badaniu przeprowadzonym w Szwecji wykazano, że 10-letnie bezwzględne ryzyko raka wątrobowokomórkowego (HCC) wśród mężczyzn z HH wynosiło 6%, co było wyższe niż ryzyko u kobiet (1,5%).13
Choroba zwykle ujawnia się u mężczyzn w piątej dekadzie życia (mediana wieku: 51 lat), a u kobiet często występuje w szóstej dekadzie (mediana wieku: 66 lat).111 Kobiety z hemochromatozą rozwijają objawy później w życiu niż mężczyźni ze względu na utratę krwi i związane z nią wydalanie żelaza związane z miesiączkowaniem.1 Kobiety zwykle prezentują objawy później, gdy są już po menopauzie, prawdopodobnie dlatego, że utrata krwi miesiączkowej opóźnia rozwój objawowego przeładowania żelazem.14
Objawy kliniczne przeładowania żelazem zazwyczaj rozwijają się w wieku 40-50 lat.14 Analizy podgrupy o genotypie homozygotycznym p.C282Y wykazały, że największa zachorowalność występuje u pacjentów powyżej 60. roku życia.1
Penetracja i ekspresja kliniczna
Pomimo wysokiej częstości występowania mutacji genowej, hemochromatoza charakteryzuje się niską i zmienną penetracją kliniczną, przy czym do 25% osób z homozygotycznością C282Y pozostaje klinicznie bezobjawowych.14 W badaniach przesiewowych populacji, 25-50% homozygot nie wykazuje objawów.15 W badaniu przeprowadzonym na 3011 niespokrewnionych białych Australijczyków stwierdzono, że 14% było heterozygotycznymi nosicielami mutacji HFE, 0,5% było homozygotami pod względem mutacji HFE, a tylko 0,25% badanej populacji miało klinicznie istotne przeładowanie żelazem.10
Australijskie badanie osób pochodzenia północnoeuropejskiego wykazało objawy i oznaki przeładowania żelazem u 28,4% mężczyzn i 1,2% kobiet, którzy byli homozygotami C282Y.16 Bezwzględne ryzyko choroby wątroby u osób z dwoma allelami ryzyka C282Y wynosi około 5% dla mężczyzn i 1% dla kobiet.17
Częstość występowania powikłań związanych z przeładowaniem żelazem (np. marskość wątroby, rak wątrobowokomórkowy, biochemiczne oznaki uszkodzenia wątroby, artropatia) u osób homozygotycznych pod względem C282Y jest zgłaszana jako 28% u mężczyzn i 1% u kobiet.17 W UK Biobank wykazano, że w okresie siedmioletniej obserwacji u 15,7% mężczyzn homozygotycznych rozwinął się co najmniej jeden incydent związany ze schorzeniem w porównaniu z 5,0% bez mutacji p.C282Y.18
Ogólna penetracja (tj. posiadanie co najmniej jednej diagnozy hemochromatozy; jakiejkolwiek choroby wątroby, w tym raka wątroby; cukrzycy; osteoartrozy; lub reumatoidalnego zapalenia stawów) wynosiła 38,3% u mężczyzn homozygotycznych p.C282Y w porównaniu z 15,7% u mężczyzn bez mutacji p.C282Y. U kobiet odpowiednie szacunki wynosiły 27,2% wobec 16,6%.18
Choroby współistniejące i powikłania
Hemochromatoza jest powiązana z większą ilością chorób niż wcześniej sądzono.18 U mężczyzn homozygotycznych p.C282Y w wieku 40-70 lat stwierdzono wyższą częstość występowania zdiagnozowanej hemochromatozy, chorób wątroby, reumatoidalnego zapalenia stawów, osteoartrozy i cukrzycy w porównaniu z osobami bez mutacji p.C282Y.18
Częstość występowania raka wątrobowokomórkowego jest 20-200 razy wyższa u pacjentów z hemochromatozą dziedziczną, szczególnie u tych z włóknieniem powyżej 3 stopnia i marskością wątroby.14 Rak wątrobowokomórkowy odpowiada za prawie 45% zgonów u pacjentów z hemochromatozą dziedziczną.19 Według American Academy of Family Physicians, rak wątrobowokomórkowy odpowiada za około 30% zgonów u pacjentów z hemochromatozą dziedziczną.20
U pacjentów z hemochromatozą i poziomem ferrytyny ≥1000 mikrogramów/L stwierdzono częstość występowania marskości wątroby w zakresie od 20 do 45%.17 Marskość wątroby jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju HCC u pacjentów z HH.13
Istnieje dwukrotnie zwiększone ryzyko raka jelita grubego i raka piersi u osób z homozygotycznością C282Y w hemochromatozie dziedzicznej.19 Niedawne badanie wykazało również, że mężczyźni homozygotyczni p.C282Y mają 32% zwiększone ryzyko raka prostaty, co stanowi dodatkowe zagrożenie oprócz znanego zwiększonego ryzyka raka wątroby.2122
Nadzór i monitorowanie hemochromatozy
Niedawne uświadomienie sobie, że hemochromatoza jest powszechnym schorzeniem, stworzyło możliwości opracowania jednolitego nadzoru zdrowia publicznego dla tego zaburzenia i jego powikłań oraz projektowania programów zapobiegających niepotrzebnym chorobom i zgonom wynikającym z tego zaburzenia.23
Cele i metody nadzoru
Nadzór zdrowia publicznego nad hemochromatozą może być wykorzystany do:23
- Pomiaru wielkości problemu (na przykład ustalenia liczby osób z objawami wczesnego przeładowania żelazem)
- Identyfikacji potrzeb badawczych
- Ujawnienia naturalnej historii choroby
- Wykrywania zmian w praktykach opieki zdrowotnej, takich jak stosowanie testów przesiewowych
- Oceny interwencji, takich jak flebotomia
Istniejący nadzór był ograniczony do okresowych pomiarów zachorowalności i śmiertelności wykonywanych przy użyciu dokumentacji wypisu ze szpitala, badań zdrowotnych, statystyk życiowych i danych z małych rejestrów badawczych.23 Poprawa nadzoru będzie wymagać:24
- Bieżącego gromadzenia informacji z badań opartych na populacji, takich jak system nadzoru czynników ryzyka behawioralnego
- Gromadzenia danych na temat praktyk dostawców (na przykład poprzez National Ambulatory Medical Care Survey)
- Ustanowienia rejestrów opartych na populacji
Stworzenie rejestrów opartych na populacji wymaga konsensusu co do definicji przypadków, strategii zachęcających do ustalania przypadków i raportowania, polityk i procedur ochrony prywatności i zapewnienia poufności oraz partnerstw między dostawcami, badaczami i urzędnikami zdrowia publicznego.24
Zalecenia dotyczące monitorowania
Pacjenci z hemochromatozą wymagają regularnego nadzoru w celu zapobiegania powikłaniom. Badania obrazowe wątroby, z pomiarem alfa-fetoproteiny lub bez, powinny być wykonywane co sześć miesięcy przez całe życie w celu badania przesiewowego w kierunku raka wątrobowokomórkowego i monitorowania progresji marskości wątroby.19
W Irlandii, gdzie hemochromatoza występuje z wysoką częstością, zaleca się wykonywanie badań echokardiograficznych u wszystkich pacjentów w momencie rozpoznania, a następnie co 1-2 lata. Ponadto, gdy stężenie ferrytyny w momencie rozpoznania wynosi <500, odstęp czasu badań przesiewowych wątroby można wydłużyć do 18 miesięcy, co przynosi oszczędności kosztów.6
Pacjenci z hemochromatozą powinni być poddawani odpowiednim dla wieku badaniom przesiewowym w kierunku raka jelita grubego i piersi.19 Ze względu na odkryte niedawno zwiększone ryzyko raka prostaty u mężczyzn homozygotycznych p.C282Y, monitorowanie powinno obejmować czujność zarówno na nadmiar raka wątroby, jak i prostaty.22
American College of Gastroenterology (ACG) zaleca w wytycznych z 2019 roku obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) w ocenie stężenia żelaza w wątrobie u populacji pacjentów z hemochromatozą, a następnie biopsję wątroby w razie potrzeby.25 Znajomość nasilenia odkładania żelaza w wątrobie może kierować terapią.25
Wyzwania w diagnostyce i nadzorze
Hemochromatoza ma tendencję do niedostatecznego diagnozowania, częściowo dlatego, że jej objawy są podobne do objawów powodowanych przez szereg innych chorób.26 Szacuje się, że chociaż około 1,2 miliona osób w Wielkiej Brytanii jest dotkniętych defektem genetycznym hemochromatozy dziedzicznej, mniej niż 20 000 jest zdiagnozowanych z chorobą, a większość osób ma objawy przez nawet dziesięć lat przed diagnozą.27
Niska częstość rozpoznawania hemochromatozy we wczesnych stadiach choroby wynika częściowo z tego, że nie wszystkie osoby będą prezentować objawy, objawy choroby są stosunkowo niespecyficzne i są powszechnymi objawami w praktyce klinicznej, ale istnieje również słaba świadomość tego schorzenia wśród pracowników służby zdrowia.27 Wcześniejsza identyfikacja i leczenie hemochromatozy genetycznej może zmniejszyć ryzyko tych powikłań, ale obecne dowody sugerują, że większość osób z hemochromatozą genetyczną pozostaje niezdiagnozowana.27
Badania przesiewowe i diagnostyka
Hemochromatoza jest chorobą, która spełnia wszystkie kryteria badań przesiewowych ustalone przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) lub kryteria amerykańskiej grupy zadaniowej ds. usług profilaktycznych dla programu badań przesiewowych. Jednak nie ma konsensusu co do wartości programu badań przesiewowych w kierunku hemochromatozy.28
Ponadto nie ma porozumienia co do tego, czy te badania przesiewowe powinny opierać się na fenotypie, tj. biochemicznych poziomach parametrów żelaza w surowicy, czy na genotypie, tj. na podstawie obecności mutacji w genie HFE.28 Inne ważne obawy to brak istotnych danych w ocenie badań przesiewowych, a także psychospołeczny wpływ programu badań przesiewowych.28
Badania przesiewowe populacji ogólnej mogą być pomocne w identyfikacji grup wysokiego ryzyka lub osób we wczesnym stadium choroby, aby można było rozpocząć leczenie. Proponuje się dwufazowy program badań przesiewowych oparty w pierwszej kolejności na poziomach żelaza w surowicy, a następnie test genetyczny tylko dla osób z podwyższonymi parametrami żelaza w surowicy.28
Podwyższona na czczo saturacja transferyny powyżej 50% u kobiet i 60% u mężczyzn pochodzenia północnoeuropejskiego ma dodatnią wartość predykcyjną 86% dla diagnozy hemochromatozy związanej z HFE.29 Australijskie badanie populacyjne wykazało czułość 50% i swoistość 87% dla stężeń ferrytyny w surowicy powyżej 300 mikrogramów/L dla diagnozy homozygotyczności C282Y.29
AASLD, American Academy of Family Physicians, Centers for Disease Control and Prevention oraz US Preventive Services Task Force zalecają przeciwko powszechnym badaniom genetycznym przesiewowym w kierunku hemochromatozy dziedzicznej.20 Badania genetyczne u krewnych pierwszego stopnia osób ze znaną homozygotycznością nie są zalecane przed ukończeniem 18 roku życia.30
| Grupa etniczna | Częstość wystąpienia C282Y homozygotycznego | Częstość wystąpienia H63D homozygotycznego |
|---|---|---|
| Biali (pochodzenia północnoeuropejskiego) | 1 na 200-300 | 1.89% |
| Irlandczycy | 1 na 83 | – |
| Biali nie-Latynosi (USA) | 44 na 100,000 | – |
| Rdzenni Amerykanie | 11 na 100,000 | – |
| Latynosi | 0.27 na 1,000 | – |
| Osoby czarnoskóre | 0.14 na 1,000 | – |
| Azjaci | 0.001 na 1,000 | – |
| Mieszkańcy wysp Pacyfiku | 0.12 na 1,000 | – |
Inicjatywy i badania w zakresie nadzoru
Dane podłużne z rejestrów opartych na populacji dostarczą informacji na temat determinantów ekspresji choroby, takich jak wzorzec lub stopień przeładowania żelazem.24 Informacje te są kluczowe dla opracowania opartych na dowodach zaleceń dotyczących badań przesiewowych populacji, monitorowania zmian w praktykach medycznych i oceny wpływu środków zapobiegawczych.24
W Wielkiej Brytanii podejmowane są inicjatywy mające na celu poprawę identyfikacji i zrozumienia hemochromatozy genetycznej w populacji ogólnej. Celem jest poprawa zrozumienia i dostarczenie współczesnych dowodów na temat częstości występowania hemochromatozy genetycznej w podstawowej opiece zdrowotnej, niekorzystnych skutków zdrowotnych związanych z tym schorzeniem oraz poprawa identyfikacji przypadków hemochromatozy w podstawowej opiece zdrowotnej.31
Modele ekonomiczne pokazują, że rutynowe badania przesiewowe osób pochodzenia europejskiego w kierunku hemochromatozy więcej niż się opłacają.34 Jasne jest, że rutynowe badania są potrzebne, jeśli pacjenci mają być identyfikowani wystarczająco wcześnie, a ekscytująca jest myśl, że tak duża ilość chorób mogłaby zostać uniknięta dzięki tak prostemu leczeniu.34
Badania kliniczne i rejestry
Według ClinicalTrials.gov prowadzonych jest co najmniej 61 badań klinicznych dotyczących hemochromatozy, w tym 2 aktywne, 43 zakończone i 5 rekrutujących.32 Te badania kliniczne są ważne dla rozwijania naszego zrozumienia choroby i opracowywania skutecznych strategii nadzoru i leczenia.
W Australii prowadzone są badania, których celem jest dostarczenie ważnych danych na temat naturalnej historii HH, czynników ryzyka, które wpływają na zmienność w prezentacji klinicznej, oraz związku mutacji HFE z chorobami przewlekłymi i wszystkimi przyczynami śmiertelności.33
Dalsze wyjaśnienie czynników ryzyka u poszczególnych pacjentów z HH dla rozwoju HCC pozostaje obszarem niezaspokojonej potrzeby klinicznej.34 Badania oceniające związek czynników ryzyka z rozwojem HCC w HH wykazały, że obecność marskości wątroby jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju HCC u pacjentów z HH.35 Co ważne, niektóre z tych innych ryzyk można zmniejszyć poprzez modyfikacje stylu życia i/lub terapię innych chorób wątroby, szczególnie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby.35
W populacji Medicare w Stanach Zjednoczonych przeprowadzono badanie kontrolne oparte na populacji w ramach programu Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), aby ocenić, czy hemochromatoza i choroby związane z przeładowaniem żelazem, w tym niedokrwistości syderoachrestyczne i dyserytropoetyczne oraz niealkoholowa przewlekła choroba wątroby, były związane z ryzykiem raka trzustki u starszych dorosłych.36
Brakuje spójności w strategiach obserwacji, a także istnieje luka w przekazywaniu informacji, ciągłości i koordynacji opieki.37 Znane są przypadki ze szpitali klinicznych, w których u pacjentów z HH rozwinęła się marskość wątroby i HCC, podczas gdy marskość wątroby nie została zdiagnozowana, a zatem nie przeprowadzono przesiewowych badań ultrasonograficznych wątroby.37
Ogólnym celem projektu doktoranckiego na Uniwersytecie w Leuven jest ocena aktualnej opieki nad pacjentami z hemochromatozą dziedziczną, co prowadzi do czterech pytań badawczych:37
- Jaka jest jakość istniejących wytycznych dotyczących hemochromatozy dziedzicznej?
- Jakie leczenie i obserwacja są wymagane, aby zapewnić dobrą jakość opieki u pacjentów z HH?
- Jak wygląda obecna opieka w Szpitalu Uniwersyteckim w Leuven, Gasthuisberg, dla pacjentów z hemochromatozą dziedziczną, w oparciu o predefiniowane kluczowe interwencje?
- Czy przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej zmniejsza potrzebę flebotomii?
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.