Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trifaroten

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trifarotenu

Trifatoten, substancja czynna leku Aklief w stężeniu 50 mikrogramów/g w postaci kremu, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu oceny jego bezpieczeństwa. Analizy wykonano zgodnie z konwencjonalnymi metodami badawczymi obejmującymi farmakologię bezpieczeństwa, toksyczność po podaniu wielokrotnym, genotoksyczność oraz potencjalne działanie rakotwórcze. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

W obliczeniach wielokrotności ekspozycji ogólnoustrojowej na trifaroten u ludzi w porównaniu do zwierząt wykorzystano porównania parametru AUC (ang. Area Under the Curve – pole pod krzywą) dla dawki 2 g kremu Aklief, stosowanej miejscowo raz na dobę u człowieka.²

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

Przeprowadzono długoterminowe badania toksyczności z podaniem wielokrotnym trifarotenu na skórę świń miniaturowych przez okres do 9 miesięcy. W badaniach tych ekspozycja ogólnoustrojowa na trifaroten była bardzo niska, zazwyczaj poniżej granicy oznaczalności metody analitycznej. Nie zaobserwowano żadnych efektów ogólnoustrojowych po miejscowym podaniu leku. Jedynym istotnym klinicznie objawem było odwracalne podrażnienie skóry w miejscach aplikacji substancji.³

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania nad wpływem trifarotenu na reprodukcję zwierząt wykazały, że doustne podawanie tej substancji ciężarnym samicom szczurów i królików podczas organogenezy powodowało działanie teratogenne i embriotoksyczne. Efekty te obserwowano przy ekspozycjach (AUC) od 1614 do 18245 razy większych u szczurów oraz od 800 do 4622 razy większych u królików w porównaniu do maksymalnej zalecanej dla ludzi dawki (MRHD – Maximum Recommended Human Dose) wynoszącej 2 g.⁴

Istotne jest, że trifaroten nie wykazywał działania teratogennego u szczurów i królików przy niższych poziomach ekspozycji ogólnoustrojowej, odpowiednio 534 i 98 razy większej niż ekspozycja obserwowana u ludzi.⁵

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie stwierdzono wpływu trifarotenu, nawet przy najwyższych badanych dawkach doustnych. Dawki te odpowiadały ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) od 595 do 1877 razy większej niż ekspozycja obserwowana u ludzi.⁶

Wpływ na płodność

Ocena wpływu trifarotenu na płodność wykazała zróżnicowane efekty w zależności od gatunku zwierząt. Trifaroten podawany doustnie szczurom nie powodował niekorzystnego wpływu na płodność przy ekspozycji około 1754 razy większej u samców i 1877 razy większej u samic w porównaniu do dawki 2 g stosowanej u ludzi.⁷

Natomiast podawanie trifarotenu doustnie psom powodowało degenerację komórek zarodkowych z piknotycznymi/apoptotycznymi komórkami zarodkowymi. Efekt ten obserwowano już od poziomu najmniejszej badanej dawki 0,2 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiada 1170 razy większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż ekspozycja obserwowana u ludzi. Wszystkie zwierzęta, u których wystąpiła degeneracja komórek germinalnych, wykazywały również hipospermatogenezę oraz obecność szczątków komórkowych w najądrzach. Co istotne, po 8 tygodniach nie odnotowano całkowitego ustąpienia tych objawów, co sugeruje przedłużone i prawdopodobnie przewlekłe działanie substancji. Ponieważ takie działania odnotowano również dla najmniejszych badanych dawek, ich znaczenie dla mniejszych dawek pozostaje nieznane.⁸

Przenikanie do mleka

Badania po doustnym podaniu trifarotenu u szczurów wykazały, że substancja czynna i/lub jej metabolity przenikają do mleka matki. Jest to istotna informacja w kontekście potencjalnego stosowania leku Aklief u kobiet karmiących piersią.⁹

Porównanie ekspozycji w badaniach przedklinicznych

¹⁰