Właściwości farmakokinetyczne
Glikopironium

Wprowadzenie do farmakokientyki glikopironium

Glikopironium (bromek glikopironiowy) jest substancją czynną o działaniu antagonistycznym wobec muskarynowych receptorów acetylocholiny, wykorzystywaną w leczeniu pierwotnej nadpotliwości pach. W produkcie leczniczym Axhidrox substancja ta występuje w stężeniu 8 mg glikopironium w 1 g kremu, przy czym jedna doza (jedno naciśnięcie pompki dozującej) dostarcza 270 mg kremu zawierającego 2,2 mg glikopironium.¹

Procesy wchłaniania

Axhidrox jako preparat miejscowy wykazuje przede wszystkim działanie lokalne, jednak badania kliniczne potwierdzają także pewien stopień ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium. Farmakokinetyka substancji została dokładnie zbadana w ramach badania klinicznego fazy Ib przeprowadzonego wśród 30 pacjentów z pierwotną nadpotliwością pach, z zastosowaniem trzech różnych stężeń: 0,5%, 1% i 2%.²

Przy codziennym stosowaniu produktu Axhidrox, stan stacjonarny glikopironium w organizmie jest osiągany pomiędzy 7 a 14 dniem terapii. Analizując farmakokinetykę w 14 dniu stosowania produktu o mocy 1%, zaobserwowano:

• Średni czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynoszący około 4 godzin
• Średnie (SD) AUC0-8h (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) wynoszące 128,61 (94,63) h*pg/mL
• Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynoszące 24,39 (15,23) pg/mL³

Istotną obserwacją było to, że całkowita i maksymalna ekspozycja na glikopironium zwiększała się wraz ze wzrostem dawki od 4,3 mg do 17,3 mg (odpowiadającym stężeniom 0,5%, 1% i 2%). Warto podkreślić, że stężenia w osoczu wykazywały znaczną zmienność międzyosobniczą, co jest typowe dla leków stosowanych miejscowo.⁴

Po jednorazowej aplikacji miejscowej produktu Axhidrox, mierzalne stężenia glikopironium w osoczu utrzymują się przez co najmniej 24 godziny.⁵

Dystrybucja glikopironium w organizmie

Badania dotyczące dystrybucji glikopironium w organizmie zostały przeprowadzone po podaniu dożylnym zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Objętość dystrybucji substancji odpowiada całkowitej objętości wody w organizmie i wynosi:

• 0,64 L/kg u dorosłych
• 1,4 L/kg u dzieci⁶

Warto również podkreślić, że w badaniach na myszach, królikach, psach i u ludzi w okresie ciąży nie obserwowano lub obserwowano ograniczone przenikanie glikopironium przez łożysko.⁷

Metabolizm substancji

Dotychczas nie przeprowadzono badań klinicznych ukierunkowanych bezpośrednio na ocenę metabolizmu glikopironium u ludzi. W związku z tym, nie zostały jeszcze określone ani potencjalne metabolity tej substancji, ani dokładny szlak metaboliczny jej przemian w organizmie człowieka.⁸

Eliminacja glikopironium

Dane dotyczące eliminacji glikopironium pochodzą głównie z badań po podaniu dożylnym radioaktywnie znakowanej substancji dorosłym. Wykazano, że glikopironium jest wydalane z organizmu:

• Głównie przez nerki (85% podanej dawki)
• W mniejszym stopniu (<5%) z żółcią
• Substancja jest wydalana przeważnie w postaci niezmienionej<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu dożylnym radioaktywnie znakowanego glikopironium dorosłym, glikopironium było wydalane głównie przez nerki (85%) i w mniejszym stopniu (9

Należy podkreślić, że klirens glikopironium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest znacznie opóźniony, co ma istotne znaczenie kliniczne przy kwalifikacji pacjentów do terapii.¹⁰

Przenikanie do mleka matki

Badania na szczurach w okresie laktacji wykazały, że glikopironium i jego metabolity przenikają do mleka, osiągając stężenia nawet 11,3 razy wyższe niż w osoczu. Jednakże, ze względu na niewielką ekspozycję ogólnoustrojową uzyskiwaną po miejscowym zastosowaniu produktu Axhidrox u ludzi, przewiduje się, że stężenia substancji w mleku również będą niewielkie i nie powinny stanowić istotnego zagrożenia farmakologicznego ani toksykologicznego.¹¹

Porównanie ekspozycji w badaniach klinicznych i przedklinicznych

Istotne dane farmakokinetyczne dostarczyły badania porównawcze ekspozycji na glikopironium u ludzi i zwierząt doświadczalnych. Ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy 1b była:

• 4-krotnie mniejsza (na podstawie Cmax) lub
• 7-krotnie mniejsza (na podstawie AUC)

w porównaniu z danymi dotyczącymi ekspozycji u świnek miniaturowych po codziennym stosowaniu kremu zawierającego 2% GPB przez 7 dni. Co istotne, podczas leczenia świnek miniaturowych kremem z 2% GPB nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.¹²

Dane farmakokientyczne i bezpieczeństwo stosowania

Podsumowując dane farmakokinetyczne i wyniki badań przedklinicznych, można stwierdzić, że ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium po zastosowaniu produktu Axhidrox na skórę jest niewielka. Średnie parametry farmakokinetyczne wynoszą:

• AUC0-8h: 128,61 (94,63) h*pg/mL
• Stężenie maksymalne: 24,39 (15,23) pg/mL¹³

Ze względu na te dane nie przewiduje się istotnego ryzyka toksyczności ogólnoustrojowej ani wpływu na reprodukcję i rozwój po miejscowym zastosowaniu glikopironium zgodnie z zaleceniami dawkowania.¹⁴

Wnioski dotyczące właściwości farmakokinetycznych

Glikopironium stosowane miejscowo w postaci kremu Axhidrox charakteryzuje się umiarkowanym wchłanianiem przez skórę z osiągnięciem stanu stacjonarnego po 7-14 dniach codziennej aplikacji. Maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po około 4 godzinach od nałożenia, a mierzalne stężenia utrzymują się przez co najmniej 24 godziny. Substancja jest głównie eliminowana przez nerki, co wskazuje na konieczność zachowania ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na niskie stężenia ogólnoustrojowe uzyskiwane po miejscowej aplikacji, nie przewiduje się istotnych działań niepożądanych systemowych przy stosowaniu zgodnie z zaleceniami.