Właściwości farmakodynamiczne
Glikopironium

Właściwości farmakodynamiczne glikopironium

Glikopironium to substancja aktywna należąca do grupy farmakoterapeutycznej: Inne leki dermatologiczne, preparaty przeciwpotne, kod ATC: D11AA01. Jej działanie farmakodynamiczne opiera się na selektywnym antagonizmie wobec receptorów muskarynowych acetylocholiny, co ma kluczowe znaczenie w terapii nadpotliwości pierwotnej.¹

Mechanizm działania

Glikopironium działa jako konkurencyjny antagonista muskarynowych receptorów acetylocholiny. Mechanizm ten polega na blokowaniu receptorów, przez co acetylocholina – naturalny neuroprzekaźnik – nie może wywołać swojego typowego działania.²

Działanie farmakodynamiczne

Farmakodynamicznie glikopironium wykazuje zdolność hamowania działania acetylocholiny na różne struktury organizmu, w tym na:

• komórki mięśni gładkich
• komórki mięśnia sercowego
• różne gruczoły wydzielnicze, ze szczególnym uwzględnieniem gruczołów potowych

³

W przypadku gruczołów potowych, blokowanie przez glikopironium działania acetylocholiny prowadzi do znaczącego zmniejszenia wydzielania potu. Jest to kluczowy efekt terapeutyczny wykorzystywany w leczeniu nadpotliwości pierwotnej.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania glikopironium

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania glikopironium w postaci kremu (Axhidrox) zostały kompleksowo przebadane w badaniach klinicznych fazy III. Badania te składały się z dwóch głównych etapów: 4-tygodniowego okresu leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanego placebo (faza IIIa), po którym następowało przedłużenie leczenia do 72 tygodni w formie badania otwartego (faza IIIb).⁵

Charakterystyka badania fazy IIIa

W 4-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu kluczowym fazy IIIa wzięło udział łącznie 171 pacjentów w wieku od 18 do 65 lat. Charakterystyka demograficzna badanej populacji przedstawiała się następująco:⁶

• średni wiek pacjentów: 36 lat
• rozkład płci: 51% mężczyzn
• pochodzenie etniczne: dominująca rasa biała

Kryteria włączenia do badania wymagały, aby pacjenci cierpieli na ciężką pierwotną nadpotliwość pach (wynik w skali HDSS 3 lub 4) z wytwarzaniem co najmniej 50 mg potu w ciągu 5 minut w każdej z pach, mierzonym grawimetrycznie w temperaturze pokojowej i przy wilgotności odpowiadającej normalnemu klimatowi na badanym obszarze.⁷

Punkty końcowe badania

W badaniu fazy IIIa zdefiniowano następujące punkty końcowe:⁸

Pierwszorzędowy punkt końcowy:

• bezwzględna zmiana w wytwarzaniu potu przy zastosowaniu kremu GPB 1% w porównaniu z placebo od wartości wyjściowej do dnia 29., oceniana za pomocą grawimetrii

Główne drugorzędowe punkty końcowe:

• bezwzględna zmiana wyniku Indeksu Jakości Życia z Nadpotliwością (HidroQoL) od wartości wyjściowej do dnia 29
• odsetek osób, które odpowiedziały na leczenie na podstawie wyniku HDSS w dniu 29. (poprawa o ≥ 2 punkty)

Wyniki badania fazy IIIa

Po 4 tygodniach leczenia w kontrolowanej placebo fazie IIIa grupa leczona produktem leczniczym zawierającym glikopironium (Axhidrox) wykazała około 2-krotnie większe zmniejszenie wytwarzania potu w stosunku do wartości wyjściowej niż grupa placebo. Bezwzględne zmniejszenie wytwarzania potu od wartości wyjściowej do dnia 29. było statystycznie istotnie większe w grupie otrzymującej glikopironium w porównaniu z grupą placebo.⁹

Analiza oceniająca główne drugorzędowe punkty końcowe wykazała poprawę o 2 lub więcej punktów w skali HDSS w przypadku leczenia glikopironium w porównaniu z placebo (p = 0,0542). W analizie oceniającej bezwzględne zmiany w skali HidroQoL mediana wartości poprawy była istotnie większa w grupie leczonej glikopironium niż w grupie placebo (p < 0,0001).<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Analiza oceniająca główne drugorzędowe punkty końcowe wykazała poprawę o 2 lub więcej punktów w skali HDSS w przypadku leczenia produktem leczniczym Axhidrox w porównaniu z placebo (p = 0,0542). W analizie oceniającej bezwzględne zmiany w skali HidroQoL mediana wartości poprawy była istotnie większa w grupie leczonej produktem leczniczym Axhidrox niż w grupie placebo (p 10

Szczegółowe wyniki fazy IIIa

HDSS = skala nasilenia nadpotliwości; HidroQoL = Indeks Jakości Życia z Nadpotliwością, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, ^a n = 78, ^b n = 77, ^c n = 79, ^d n = 84.

<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 2. Dane z fazy IIIa Placebo (n = 84) GPB 1% (n = 87) Wartości p dla GPB 1% w porównaniu do placebo Pierwszorzędowy punkt końcowy Bezwzględna zmiana w wytwarzaniu potu od wartości wyjściowej do dnia 29. Wartość wyjściowa [mg] (średnia ± SD) 284,64 (212,47) 306,97 (249,33) – Zmiana do dnia 29 [mg] (średnia ± SD) -83,49 (168,21) a -197,08 (252,41) b 0,0038 Względna zmiana do dnia 29 [%] Mediana (95% CI) -34,32 (-49,71; -2,67) a -64,63 (-73,13; -51,75) b < 0,0001 Zmniejszenie wytwarzania potu wynoszące ≥ 50%, w porównaniu z wartością wyjściową (liczba pacjentów, (%)) 29 (34,5) 50 (57,5) 0,0114 Główne drugorzędowe punkty końcowe Osoby, u których uzyskano odpowiedź w skali HDSS (≥ 2-punktowa poprawa od wartości wyjściowej do dnia 29.) Osoby, u których uzyskano odpowiedź, n (%) 10 (11,9) 20 (23,0) 0,0542 Zmiana w skali HidroQoL od wartości wyjściowej do dnia 29 Punktacja łączna, mediana (zakres) zmiany do dnia 29. -1,0 (-35-4) c -6,0 (-36-6) d 11

Wyniki badania fazy IIIb

W otwartym, długoterminowym badaniu fazy IIIb wytwarzanie potu było istotnie zmniejszone w porównaniu z wartością wyjściową po 4 i 12 tygodniach leczenia glikopironium (n = 357 nowo włączonych pacjentów; p < 0,0001 dla tygodnia 4 i 12).<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W otwartym, długoterminowym badaniu fazy IIIb wytwarzanie potu było istotnie zmniejszone w porównaniu z wartością wyjściową po 4 i 12 tygodniach leczenia produktem leczniczym Axhidrox (n = 357 nowo włączonych pacjentów; p 12

Szczegółowe wyniki fazy IIIb

HDSS = skala nasilenia nadpotliwości, HidroQoL = Indeks Jakości Życia z Nadpotliwością, CI = przedział ufności, n = liczba pacjentów, ^a N = 468

<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 3. Dane z fazy IIIb Pierwszorzędowy punkt końcowy (tylko nowo włączeni pacjenci) w porównaniu z wartością wyjściow? Bezwzględna zmiana całkowitego wytwarzania potu ocenianego za pomocą grawimetrii od wartości wyjściowej (dzień 1b) do tygodnia 12. Wartość wyjściowa [mg] (średnia ± SD) (n = 357) 280,31 (238,24) Tydzień 12 [mg] (średnia ± SD) (n = 316) 123,64 (149,06) 25% osób, u których uzyskano odpowiedź Osoby, u których uzyskano odpowiedź, n (%) 145 (30,8) 0,0019 Osoby, u których uzyskano odpowiedź w skali HDSS (≥ 2-punktowa poprawa od wartości wyjściowej do tygodnia 28.) – > 25% osób, u których uzyskano odpowiedź Osoby, u których uzyskano odpowiedź, n (%) 152 (29,3) 0,0112 Bezwzględna zmiana w indeksie jakości życia z nadpotliwością HidroQoL od wartości wyjściowej do tygodnia 12. Punktacja łączna, mediana zmiany do tygodnia 12. (CI) -11,0 (-13,0; -10,0) a 13

Odsetek osób, u których uzyskano odpowiedź (poprawa o ≥ 2 punkty w skali HDSS), nie osiągnął istotności statystycznej (p = 0,0623) po 4 tygodniach leczenia glikopironium w otwartej, długoterminowej części badania fazy III (n = 357 pacjentów). Istotność statystyczną osiągnięto jednak po 52 (p = 0,0072) i 72 (p < 0,0002) tygodniach leczenia glikopironium, co wskazuje na rosnącą skuteczność przy długotrwałej terapii.<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odsetek osób, u których uzyskano odpowiedź (poprawa o ≥ 2 punkty w skali HDSS), nie osiągnął istotności statystycznej (p = 0,0623) po 4 tygodniach leczenia produktem leczniczym Axhidrox w otwartej, długoterminowej części badania fazy III (n = 357 pacjentów) z użyciem produktu leczniczego Axhidrox. Istotność statystyczną osiągnięto jednak po 52 (p = 0,0072) i 72 (p 14

Właściwości farmakokinetyczne glikopironium

Wchłanianie

Preparaty zawierające glikopironium, takie jak Axhidrox, działają miejscowo, jednak obserwuje się również ekspozycję ogólnoustrojową. Farmakokinetyka glikopironium została zbadana w badaniu farmakokinetycznym u 30 pacjentów z pierwotną nadpotliwością pach przy zastosowaniu trzech różnych stężeń: 0,5%, 1% i 2% (badanie fazy Ib).¹⁵

Przy ciągłym stosowaniu produktu leczniczego zawierającego glikopironium raz na dobę, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięto pomiędzy 7 a 14 dniem leczenia. Parametry farmakokinetyczne w dniu 14. po podaniu produktu o mocy 1% charakteryzowały się następującymi wartościami:¹⁶

• średni Tmax: około 4 godziny
• średnie (SD) AUC0-8h: 128,61 (94,63) h*pg/mL
• maksymalne stężenie: 24,39 (15,23) pg/mL

Całkowita i maksymalna ekspozycja na glikopironium zwiększała się wraz z dawką od 4,3 mg do 17,3 mg glikopironium (co odpowiada mocy 0,5%, 1% i 2%). Warto zaznaczyć, że wartości te charakteryzowały się znaczną zmiennością, co wynika z miejscowego stosowania leku o działaniu miejscowym.¹⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji glikopironium została określona w dwóch badaniach po podaniu dożylnym, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Wykazano, że odpowiada ona całkowitej objętości wody w organizmie i wynosi:¹⁸

• 0,64 L/kg u dorosłych
• 1,4 L/kg u dzieci

Metabolizm

Nie przeprowadzono szczegółowych badań klinicznych oceniających metabolizm glikopironium u ludzi. Z tego powodu nie są znane metabolity ani dokładny szlak metaboliczny tej substancji.¹⁹

Eliminacja

Po jednorazowym zastosowaniu miejscowym produktu zawierającego glikopironium, mierzalne stężenia substancji w osoczu były wykrywane przez co najmniej 24 godziny. Po podaniu dożylnym radioaktywnie znakowanego glikopironium dorosłym, substancja ta była wydalana:<sup data-drug="Axhidrox" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Po jednorazowym zastosowaniu miejscowym produktu leczniczego Axhidrox mierzalne stężenia glikopironium w osoczu były wykrywane przez co najmniej 24 godziny. Po podaniu dożylnym radioaktywnie znakowanego glikopironium dorosłym, glikopironium było wydalane głównie przez nerki (85%) i w mniejszym stopniu (20

• głównie przez nerki (85%)
• w mniejszym stopniu (< 5%) z żółcią
• przeważnie w postaci niezmienionej

Warto zaznaczyć, że klirens glikopironium u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest znacznie opóźniony, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.²¹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie glikopironium

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych przeprowadzonych na zwierzętach nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka stosującego glikopironium. Oceniano następujące aspekty bezpieczeństwa:²²

• bezpieczeństwo farmakologiczne
• toksyczność po podaniu wielokrotnym
• genotoksyczność
• potencjalne działanie rakotwórcze
• toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Ekspozycja ogólnoustrojowa u pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych fazy 1b była 4-krotnie lub 7-krotnie mniejsza (odpowiednio na podstawie Cmax lub AUC) w porównaniu z danymi dotyczącymi ekspozycji u świnek miniaturowych po codziennym stosowaniu kremu 2% GPB przez 7 dni. Podczas leczenia świnek miniaturowych kremem 2% GPB nie zaobserwowano żadnych działań niepożądanych.²³

Genotoksyczność i kancerogenność

Przeprowadzono serię badań oceniających potencjalne działanie genotoksyczne i rakotwórcze glikopironium. Nie stwierdzono szkodliwego działania substancji w badaniach genotoksyczności. Dodatkowo nie wykazano działania rakotwórczego po codziennym stosowaniu miejscowym u szczurów przez okres do 24 miesięcy.²⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Biorąc pod uwagę, że ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium po zastosowaniu na skórę u pacjentów jest niewielka (średnia (SD) wartość AUC0-8h wynosząca 128,61 (94,63) h*pg/mL i stężenie maksymalne wynoszące 24,39 (15,23) pg/mL), nie przewiduje się ryzyka toksyczności ogólnoustrojowej oraz wpływu na reprodukcję i rozwój.²⁵

W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że u samców szczurów glikopironium po podaniu podskórnym nie miało wpływu na płodność. Natomiast u samic szczurów w fazie odsadzania zauważono zmniejszenie zarówno wskaźnika poczęć, jak i przeżywalności potomstwa. Ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową po miejscowym zastosowaniu glikopironium, wyniki te nie są uważane za istotne dla stosowania na skórę u ludzi.²⁶

U myszy, królików, psów i ludzi w okresie ciąży nie obserwowano lub obserwowano ograniczone przenikanie glikopironium do łożyska. Substancja i jej metabolity przenikały do mleka szczurów w okresie laktacji i ogólnie osiągały większe stężenia w mleku w porównaniu ze stężeniami obserwowanymi w osoczu (do 11,3 razy). Jednakże, ze względu na małą ekspozycję ogólnoustrojową na glikopironium po zastosowaniu na skórę u pacjentów, stężenia w mleku również byłyby małe i nie stanowiłyby istotnego zagrożenia farmakologicznego ani toksykologicznego.²⁷

Miejscowa tolerancja

Badania in vitro z użyciem preparatów zawierających glikopironium nie wykazały działania drażniącego na oczy. Na podstawie badań na myszach stwierdzono bardzo mały potencjał uczulający, jednak nie można całkowicie wykluczyć działania uczulającego u ludzi w bardzo rzadkich przypadkach. Nie przewiduje się również fototoksyczności po zastosowaniu preparatów z glikopironium.²⁸