Właściwości farmakodynamiczne
Flutykazon propionian

Mechanizm działania flutykazonu propionianu

Flutykazonu propionian jest glikokortykosteroidem, który podawany wziewnie w zalecanych dawkach wywiera silne działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Efektem tego działania jest zmniejszenie nasilenia objawów i częstości zaostrzeń astmy oskrzelowej. Ważną zaletą podawania flutykazonu propionianu drogą wziewną jest fakt, że wywołuje on mniej działań niepożądanych niż kortykosteroidy podawane ogólnie.¹²

W preparatach łączonych, takich jak ASARIS pMDI i Comboterol, flutykazonu propionian występuje w skojarzeniu z salmeterolem, który jest długo działającym β2-agonistą. Połączenie tych dwóch substancji o różnych mechanizmach działania zapewnia kompleksowe leczenie astmy oskrzelowej – flutykazonu propionian działa przeciwzapalnie, podczas gdy salmeterol powoduje długotrwałe rozszerzenie oskrzeli.³⁴

Właściwości przeciwzapalne flutykazonu propionianu

Głównym mechanizmem działania flutykazonu propionianu jest silne działanie przeciwzapalne w drogach oddechowych. Podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje znaczące efekty terapeutyczne przy minimalnych działaniach ogólnoustrojowych. Kliniczne efekty przeciwzapalnego działania flutykazonu propionianu obejmują:⁵⁶

• Zmniejszenie nasilenia objawów astmy oskrzelowej
• Redukcję częstości występowania zaostrzeń astmy
• Poprawę czynności płuc
• Zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli

⁷

Skuteczność kliniczna flutykazonu propionianu w badaniach

Badanie GOAL – ocena kontroli astmy

Istotnym dowodem na skuteczność flutykazonu propionianu, szczególnie w terapii skojarzonej z salmeterolem, są wyniki 12-miesięcznego badania GOAL (Gaining Optimal Asthma ControL). Badanie to przeprowadzono u 3416 pacjentów dorosłych i młodzieży chorujących na przewlekłą astmę oskrzelową. Celem badania było porównanie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności salmeterolu i flutykazonu propionianu z monoterapią wziewnym kortykosteroidem (propionianem flutykazonu) oraz odpowiedź na pytanie, czy cele leczenia astmy są osiągalne.⁸⁹

Leczenie prowadzono według zasady zwiększania dawek leków (ang. stepped-up) co 12 tygodni aż do osiągnięcia pełnej kontroli (ang. total control) lub osiągnięcia największej dopuszczalnej dawki leku. Wyniki badania GOAL wykazały, że:¹⁰¹¹

• Kontrolę astmy uzyskano u większej liczby pacjentów stosujących salmeterol i flutykazonu propionian w porównaniu z monoterapią kortykosteroidem wziewnym
• Kontrola choroby została osiągnięta podczas stosowania mniejszej dawki kortykosteroidu
• Dobra kontrola astmy została osiągnięta szybciej w przypadku stosowania terapii skojarzonej niż w przypadku monoterapii wziewnym kortykosteroidem

¹²¹³

Szczególnie istotny jest wpływ na czas uzyskania kontroli choroby. Czas leczenia do osiągnięcia pierwszego tygodnia dobrze kontrolowanej astmy u 50% pacjentów wynosił 16 dni w przypadku produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w porównaniu do 37 dni w grupie stosującej wziewny kortykosteroid. W porównaniu do pacjentów chorych na astmę nie stosujących steroidów, czas do uzyskania tygodnia dobrej kontroli astmy wynosił 16 dni w przypadku leczenia salmeterolem i flutykazonem propionianu, w porównaniu do 23 dni w przypadku leczenia wziewnym kortykosteroidem.¹⁴¹⁵

Badanie TORCH – wpływ na POChP

Flutykazonu propionian był również badany w kontekście leczenia POChP (przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) w ramach 3-letniego badania TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health). W badaniu oceniano wpływ produktu Seretide Dysk (zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian) w porównaniu do monoterapii każdym z tych związków oraz placebo na całkowitą śmiertelność pacjentów chorych na POChP. Badaniem objęto pacjentów z umiarkowaną i ciężką postacią POChP, u których początkowa wartość FEV1 przed podaniem leku była poniżej 60% wartości należnej.¹⁶

Wyniki badania TORCH wykazały, że flutykazonu propionian, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z salmeterolem (Seretide), przynosił istotne korzyści kliniczne w porównaniu do placebo:<sup data-drug="Flixotide Dysk" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p17

• Flutykazonu propionian znamiennie zmniejszał częstość zaostrzeń o 18% (95% PU: 11% do 24%; p<0,001) w porównaniu do placebo
• Terapia skojarzona (Seretide) zmniejszała częstość umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% w porównaniu do placebo, o 12% w porównaniu do salmeterolu i o 9% w porównaniu do flutykazonu propionianu
• Nastąpiła poprawa jakości życia oceniana na podstawie kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ) u pacjentów stosujących flutykazonu propionian

<sup data-drug="Flixotide Dysk" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Seretide istotnie zmniejszał liczbę umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń występujących w ciągu roku w porównaniu do salmeterolu, flutykazonu propionianu i placebo (średnia liczba w grupie otrzymującej Seretide 0,85 w porównaniu do 0,97 w grupie otrzymującej salmeterol, 0,93 w grupie otrzymującej flutykazonu propionian i 1,13 w grupie otrzymującej placebo). Przekłada się to na zmniejszenie częstości występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 25% (95% PU: 19% do 31%; p18

¹⁹

Bezpieczeństwo stosowania w ciąży

Przeprowadzono również obserwacyjne, epidemiologiczne, retrospektywne badanie kohortowe z wykorzystaniem elektronicznej dokumentacji medycznej z Wielkiej Brytanii, w celu oceny ryzyka wystąpienia dużych wad wrodzonych (MCMs – major congenital malformations) po ekspozycji na wziewny flutykazonu propionian (FP) lub flutykazonu propionian w skojarzeniu z salmeterolem w pierwszym trymestrze ciąży, w porównaniu z kortykosteroidami wziewnymi innymi niż FP.²⁰²¹

Wyniki badania wskazują, że:²²²³

• W kohorcie astmy liczącej 5362 ciąż narażonych na wziewne kortykosteroidy w pierwszym trymestrze zidentyfikowano 131 zdiagnozowanych dużych wad wrodzonych
• 1612 (30%) ciąż było narażonych na flutykazonu propionian (sam lub w skojarzeniu z salmeterolem), z których u 42 zdiagnozowano duże wady wrodzone
• Skorygowany iloraz szans dla wystąpienia MCMs zdiagnozowanych w okresie jednego roku wynosił 1,1 (95% CI: 0,5 – 2,3) dla kobiet z astmą umiarkowaną narażonych na flutykazonu propionian w porównaniu do narażonych na ekspozycję na wziewne kortykosteroidy inne niż flutykazonu propionian
• Dla kobiet z astmą ciężką narażonych na flutykazonu propionian skorygowany iloraz szans wynosił 1,2 (95% CI: 0,7 – 2,0) w porównaniu do narażonych na ekspozycję na wziewne kortykosteroidy inne niż flutykazonu propionian

²⁴²⁵

Nie stwierdzono różnic w ryzyku wystąpienia dużych wad wrodzonych po ekspozycji w pierwszym trymestrze ciąży na sam flutykazonu propionian w porównaniu do ekspozycji na flutykazonu propionian w skojarzeniu z salmeterolem. Bezwzględne ryzyko wystąpienia MCMs w całym zakresie ciężkości astmy wynosiło od 2,0 do 2,9 na 100 ciąż narażonych na flutykazonu propionian, co jest porównywalne z wynikami badań 15 840 ciąż, w czasie których nie stosowano leczenia astmy, w General Practice Research Database (2,8 zdarzeń MCM na 100 ciąż).²⁶²⁷

Skuteczność w populacjach szczególnych

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Skuteczność flutykazonu propionianu została również potwierdzona w populacji pediatrycznej. W badaniu SAM101667 przeprowadzonym u 158 dzieci w wieku od 6 do 16 lat z objawami astmy, zastosowanie salmeterolu w skojarzeniu z flutykazonu propionianem okazało się równie skuteczne w zakresie kontroli objawów i czynności płuc, jak podwojenie dawki samego flutykazonu propionianu. Należy jednak zaznaczyć, że badanie to nie miało na celu zbadania wpływu terapii na częstość występowania zaostrzeń.²⁸

Tolerancja podwójnej dawki u pacjentów dorosłych

W podwójnie ślepym, randomizowanym badaniu dwóch równoległych grup z udziałem 318 pacjentów w wieku 18 lat i starszych z astmą przewlekłą, oceniano bezpieczeństwo stosowania i tolerancję dwóch inhalacji produktu leczniczego zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian, dwa razy na dobę (podwójna dawka) przez 2 tygodnie.²⁹

Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [<1%]) w porównaniu do stosowania jednej inhalacji dwa razy na dobę. Jednocześnie częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem wziewnych kortykosteroidów (np. grzybica jamy ustnej: 6 [6%] vs 16 [8%], chrypka: 2 [2%] vs 4 [2%]) była podobna.<sup data-drug="Comboterol" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało, że stosowanie podwójnej dawki produktu zawierającego salmeterol i flutykazonu propionian w postaci zawiesiny podawanej drogą wziewną (każdej z dostępnych mocy) przez 14 dni powodowało nieznaczne zwiększenie częstości występowania zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem β-agonisty (drżenia mięśniowe: 1 pacjent [1%] vs 0, kołatanie serca: 6 [3%] vs 1 [<1%], skurcze mięśni: 6 [3%] vs 1 [30

Wnioski dotyczące bezpieczeństwa

Badanie SMART – ocena bezpieczeństwa

Badanie SMART (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, 28-tygodniowym badaniem w układzie grup równoległych, przeprowadzonym w Stanach Zjednoczonych. Badanie to dotyczyło przede wszystkim oceny bezpieczeństwa salmeterolu, jednak dostarcza także informacji dotyczących terapii skojarzonej z flutykazonu propionianem.³¹

Wyniki badania SMART wykazały, że jednoczesne stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów (w tym flutykazonu propionianu) wraz z salmeterolem zmniejszało ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z układem oddechowym. W przypadku pacjentów niestosujących wziewnych glikokortykosteroidów, dodanie salmeterolu do terapii wiązało się z większym ryzykiem zdarzeń niepożądanych związanych z układem oddechowym.³²

³³

Powyższe dane wskazują na istotną rolę flutykazonu propionianu w terapii skojarzonej z długo działającymi β2-mimetykami, gdzie glikokortykosteroid pełni nie tylko funkcję leku przeciwzapalnego, ale również zwiększa bezpieczeństwo stosowania β2-agonisty, jakim jest salmeterol.³⁴